5月，王寻、王邑的大军到了颖川，与另一支讨伐起义军的部队严尤和陈茂部会合。严尤等人审问城里的逃兵，得知刘秀在城中，严尤说：“是不是那个浓眉大眼的小伙子，想不到那个小子，现在也敢反对我们了。”严尤以前担任过南阳地方的长官。虽然和刘秀接触得比较少，但是对刘秀印象很深。
驻在昆阳的起义军听说王莽的百万大军来了，都吓得要逃跑。刘秀说：“虽然现在我们兵少粮少，但敌人来了，我们应该拼力抵抗，这正是我们立功的时候，如果我们望风而逃，那么不但昆阳守不住，连我们的根据地宛城也会丢失，大家不想着怎么共同抵抗敌人，反而想带着妻子财物逃跑，难道逃出去就能保全妻子财物吗？”
别的将领都笑话他，说：“你小小的年纪见过什么世面，说这样的话。”
大家不听刘秀的劝告，分头去整理财物，但是昆阳这时已经给敌人包围了，哪里逃得出去。大家只好请刘秀拿主意。
刘秀说：“大家听我的，未必会打败仗。现在城里只有九千人，出去打绝对不是敌人的对手，目前只能据城坚守，但是外面没有救兵，城里兵少粮乏，最多也不过守十来天，我想，最好的办法是能派出几个人，到郾城和定陵两县，招集部队，然后与敌人决一死战。只是，我不知道大家谁愿意守城，谁愿意去搬救兵？”
由于敌人已经围住了城，大家都说愿意守城。刘秀说：“既然大家都愿意守城，那么我去吧？”
他召集13个愿意和他一道去的人，趁着当夜月色不明，大家给马摘去马铃，马蹄上包上布，马嘴上了马嚼子，防止马匹弄出声响，然后乘暗出发。由于敌人刚刚到昆阳，防备并不严密。所以刘秀乘虚冲出。
第二天，王寻的大军攻打昆阳，由于城池坚固，半天过去，攻击效果并不好。严尤出主意说：“昆阳不过是一个小城，而那个假皇帝刘玄在宛城，不如我们直接进攻宛城，宛城一下，昆阳无主，再打昆阳就要顺利一些。”
王寻却有自己的想法，他说：“我统兵百万，一个小小的昆阳都打不下来，怎么让敌人知道我的厉害。”
于是列营数百座。用十多丈的云车攻城，又是打地道，又是用冲棚车撞，弓弩像雨一样射向城里。城里的起义军都有些坚守不住了，有的将领派人去王寻那里谈投降的事情，但是王寻不同意他们投降。
好歹到了5月，刘秀率领郾县和定陵的兵马一万多人到了，他自己抢先带领一千多骑兵朝着王寻的大军冲去。王寻见是小股的人马，只派了数千人出战。
刘秀率军猛冲，一口气杀敌十余人，敌人被他们的锐气吓坏了，开始溃逃。
大家都说，刘将军过去见到小股敌人常向后退，现在见到这么多敌人，反而勇气百倍，真正是怪事，大家快快冲上去助刘将军杀敌吧。
这时，王寻派出的第二拨敌人来了，大家乘势猛攻，敌人再次被打败了，刘秀率领部队冲到城下，对着城里说：“大家不要怕，救兵来了。”又故意把一封信掉到地上，让敌人拾去，信里写着某地某地的援军到了等话，以此扰乱敌人的军心。
王寻、王邑认为自己的部队多，全军出战会发生混乱，下令营中的部队不得令不得出战，他们两个人亲率人马与刘秀接战。刘秀这时发挥了他的军事统率才能，带领三千人敢死队呐喊着向敌人冲锋，王寻、王邑的部队开始溃散，混战中，竟然杀死了王寻。不得已，王邑只有下令退兵。由于营中部队有不得令不得出战的命令，所以其他部队竟只能看着王邑等溃败却不能出兵援助。昆阳城里的守军见到城外的援军胜利，也冲将出来。这时王寻的前锋巨无霸，为了挡住刘秀军的进攻，擅自赶着野兽出战了。
谁知这时，天上忽然响起了巨雷，刮起来了大风，不久又下起了瓢泼般的大雨，野兽最怕雷电，刹时便不辨东南西北，四处狂奔起来。巨无霸想管住野兽这时也不能够，虎豹等兽在起义军的喊杀声中，竟反冲向自己人，敌人登时大乱。由于雨太大，河水暴溢，敌人渡河逃跑多被淹死，竟至于堵塞了河水，王邑等人骑马踩着自己人的尸首才逃过了河，保住性命。
昆阳一仗，刘秀获得辎重和珍宝无数，也进一步在实践中锻炼了他的领导才能。
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