1月25日庆祝新军部成立大会在盐城游艺园举行。以代军长名义宣读中央军委的命令并讲话，发布了军部领导人的就职通电。就职以后，发表《论皖南事变及新四军的态度》一文。
l月至2月间同刘少奇一起多次与中央军委研究，最后确定将所属部队整编为7个师和1个独立旅及直属队（包括抗大和特务团等），任命各师、旅的领导人，统一了编制和指挥。
1月底军卫生部成立，派卫生部长沈其震到上海去动员一批高级医务人员到新四军工作。其中包括奥地利泌尿科、妇科专家罗生特，医学博士江上峰等20余人（他们于3月20日抵盐城）。
2月初中央军委电示：华中战略指导中心应着重于3个基本战略区，要求陈毅着重巩固苏鲁基本根据地，待机向鄂豫陕边及苏浙皖边、闽浙赣边发展。
2月14日再次赴东台，同粟裕等组织讨伐投降日军的国民党苏鲁皖边区游击总指挥部副总指挥李长江部的战役。2月18日与刘少奇联名颁发讨伐命令。19日战役发起，直捣李总部，歼李伪军5000余人。同时，日伪军5000人也开始“扫荡”苏中，进占泰州、海安、东台等地。在新河边对干部讲形势时指出：“在敌伪联合围攻之下，我们均只能占据乡间作长期坚持，只有在坚持长期斗争中，始能巩固自己的阵地，城镇之得失不足虑。”14日返抵盐城，军部已迁人盐城西门外之泰山庙内。
3月27日中共中央、中央军委决定组织新的中共中央中原局（后改称华中局）和中央军事委员会华中分会，陈毅均为委员。
3月25日至4月20日为粉碎国民党军一部从山东南下和韩德勤配合反共，曾三次赴东沟、益林部署作战。在4月13日驱歼进占蒋营等地的反共军之后，采取了暂时妥协的方针。
5月初下令第五、第九、第十旅清剿洪泽湖匪，历时月余，扫清湖匪，控制了洪泽湖、成子湖。
5月在盐城开展“红五月”活动。为全县师生作长篇报告。
5月15日至19日举行高干会，传达中共中央对皖南事变的有关决定，总结皖南建军的经验教训。17日发言中，强调要加强共产党对军队的领导。
5月22日军司令部、华中局合署颁行关于帮助农民麦收的指示。
6月3日出席盐城县第一届参议会第二次会议，并作《帝国主义战争和中国问题》的报告。
6月4日召开干部大会讲解皖南事变的经验教训。
6月23日撰写《论“扫荡”与反“扫荡”》。
7月1日为纪念中国共产党创建20周年，作《论建军工作》，进一步强调党对军队领导的重要性。
7月10日由于日军即将大举“扫荡”盐阜区，根据军部6月18日的决定，和刘少奇等率军部离盐城向湖垛地区转移。
7月19日卫生学校开学，前往讲话并题词。
7月22日日军突入盐城，26日占领阜宁，新四军部队转入日军侧后作战。
7月31日与刘少奇分两路活动，8月4日会合，决定乘日伪军转兵苏中时实行反攻。
8月5日与刘少奇报告中央军委：敌占盐城、控制苏北水网地区后，在苏北建立华中总的战略根据地之任务现已无法达到，将军部6000余人缩编到1000人以下，根据地工作交各师负责。
8月7日夏季反“扫荡”结束，日军企图伪化苏北的企图破灭。
8月10日发电报向毛泽东并中共中央报告：向东发展任务已完结，目前是巩固已得阵地，今后发展将以皖东为基础，沿长江两岸逐渐向西发展。
8月19日与刘少奇率军部由北路马移至垮周村。
9月12日与刘少奇发布命令，令第四、第二、第六、第五、第七、第三师配合国民党军打击进犯郑州、洛阳之日军。
9月27日为反击侵入根据地的国民党军，打通盐阜、淮海、皖东的联系，成立前方指挥所（简称前指）。次日，率前指西进。
10月15日至21日胜利地举行了程道口战役。
11月3日撰写《论时局》一文。
本月在四师参谋人员训练班讲《关于参谋工作的职责与认识》。
12月8日太平洋战争爆发，与军部其他领导人电示各师、旅：乘日军抽调部队赴太平洋作战之机，相机进占日伪撤退的据点。
12月24日致电各师及军部领导人，应乘日军他调、伪军惶恐之时，大力争取伪军，造成今后战略进展的有利条件。
1942年41岁
1月5日军部与华中局由停翅港移阜宁之单家港。
本月撰写《四年抗战与新四军现状》。
l月20日至3月5日华中局第一次扩大会议在单家港举行。陈于2月23日作《论军事建设》的报告，3月4日又作军事建设问题总结报告。刘少奇在3月5日宣布他将奉命返延安，军分会书记一职由陈代理。
本月闻韩紫石（韩国钧）陷敌不屈而死，诗以赞之。
2月7日带病参加抗大第五分校毕业典礼，讲话后，用担架抬回军部。
病中，又写《苏南反“清乡”的总结》。
3月8日回停翅港。写信给罗生特，简述了自己41岁以前的经历。
3月16日下午刘少奇召集军分会、华中局的负责人陈毅、饶漱石、曾山、赖传珠等郑重交代：今后华中局书记由饶漱石代理，但华中局的领导工作仍依靠陈毅。
4月17日到抗大作战略问题报告。
同日向毛泽东主席等报告自中央军委1941年12月关于精兵简政的指示以来，新四军执行精兵简政的情况。
5月5日到中共盐阜区委会所在地去参加韩紫石追悼会。次日，盐阜行署召集参加追悼会的各界人士开座谈会，征求对行署的意见。5月7日作题为《向盐阜各界致词》的讲话，解释中共的若干政策问题。
5月9日华中局确定饶漱石到二师去处理领导关系等问题，估计需时3个月，华中局书记及新四军政委的职务均由陈毅兼代。
6月1日抗日军政大学华中总分校成立，兼任校长。
6月2日签发华中局关于突击夏收、对付日伪抢粮的指示。
6月6日签发华中局、军分会关于夏收与秋收之间工作的指示，并将抗大总分校开学后的情况向中央军委和抗大总校报告。
6月21日向中共中央和毛泽东主席提出建立山东、华中统一领导及发展方针的意见。（毛于6月24日复电：“所见甚是”）7月1日为中共党庆发表《伟大的二十一年》。
8月8日向毛泽东主席和中共中央作《关于地方党政领导方式及与各方面关系问题》的报告。本月在华中抗日军政大学教育会议上提出《对抗大工作的建议》。8月14日就苏中党政活动及组织形式给粟裕以指示。8月27日签发华中局关于补充主力部队的决定。9月撰写《精兵简政文选序言》。
饶漱石回到军部，陈毅不再代理华中局书记及新四军政委两项职务。
10月10日到单家港参加新安旅行团建团8周年大会，发出“组织10万儿童”的号召；要求大家“一面工作，一面学习，学好本领，建设新中国”。
10月25日出席盐阜区首届参议会开幕式。
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