10月22日，在转移途中的中革军委，给项英来电，指示“中央军区应从22日起即宣布成立”，项英任司令员兼政委，龚楚任参谋长，贺昌任政治部主任。当时不少高级干部对这任命迷惑不解。他们知道在留下的领导人中，真正懂得战争的是陈毅，不给他军职，他怎么指挥部队打仗？陈毅感触尤深，中央原说定叫他“负责军事”，现在却不给他军职。
在红军主力离开中央革命根据地1个月之后，蒋介石才真正弄清了红军主力的动向。他在南昌召开了南北将领会议，调动了20多个师几十万大军包围中央革命根据地，叫嚷要“掘地三尺”、“斩草除根”，不让苏维埃政权“死灰复燃”。在这之前，国民党军基本上按照第五次“围剿”的原定部署推进。从10月初开始，红军主力的阵地已先后由红二十四师及独立团接防，军力减弱；10月14日国民党周浑元纵队占领兴国县城，26日又占领宁都县城；北路国民党军虽已于10月底发觉红军主力转移，但因在过去几次“围剿”中被红军打怕了，担心又是共产党设下的圈套，因此，他们仍然采取堡垒战术，小心翼翼地推进。这时，本是中央革命根据地开始实行大转变的极有利时机，但是为了执行中央方针，仍然集中兵力去四面防堵，命令红二十四师、各独立团和江西军区部队，分别去汀州、广昌、兴国、石城等地正面阻挡国民党军队的进攻。这些红军当然无力和敌人拼消耗，阻挡不住，反而遭受很大的伤亡。11月7日，国民党李延年纵队占领汀州县城，10日占领瑞金，17日又占领于都县城。
国民党军每占领一地，就进行灭绝人性的烧杀奸抢。卷土重来的土豪劣绅，流氓恶棍，组织“还乡团”、“铲共团”，肆无忌惮地进行阶级报复。
中共地方组织和游击队却不知红军主力已走，缺乏足够的思想准备、组织准备和武装准备。无数共产党员和革命群众被活埋、挖心、肢解、碎割！到处是“国破家亡”的惨痛景象！据后来的粗略统计，在白军侵占中央苏区的最初几个月内，瑞金被杀1.8万多人，于都被杀3600多人，宁都被杀4700多人，兴国被杀2100多人，会昌被杀972人，长汀被杀3237人。被完全毁坏的村庄145个，房屋近3.5万间。在近3年的时间里，整个中央苏区被反动派杀害的革命干部和群众达70多万人，占人口的五分之一！
10月底，中央分局和中央政府办事处从瑞金梅坑迁到于都境内。中央分局驻龙泉村，陈毅和中央政府办事处住在石含村的祠堂里。陈毅是抬着去的，住厢房里间。为了消肿，右脚吊高地躺着。项英对陈毅的伤情是关心的，一再交代医护人员好好照顾，用好药。可是陈毅面对着越来越严重的形势，怎能“安心养伤”！
他只能尽力地做职权内的工作。他躺在病床上，草拟了中华苏维埃共和国中央政府办事处第一号布告，和办事处副主任梁柏台一起斟酌写定。布告以六言韵文的传统形式，生动晓畅地揭露国民党反动派不抗日、专反共、欺压士兵、残杀人民的罪行。布告由《红色中华》报社印刷厂铅樱日期是“十月革命”的纪念日——十一月七日。陈毅布置办事处人员，尽力争取到敌占区和国民党军驻地广为张贴散发。当时中央苏区和闽西、闽北、赣南、闽浙赣等根据地的联系还没有完全中断，布告随《红色中华》报一起送到了这些地方。一时国民党军官视布告为“最危险的宣传品”，在驻地和军中大肆搜抄和焚毁。
陈毅能够下床时，便拄着拐棍四处走动，找领导干部谈话。他到《红色中华》报社找编委会主任翟秋白，商量在报纸上增加动员群众坚壁清野的内容。见翟秋白脸黄浮肿，不停地干咳，陈毅十分焦急真想赶快让他转移到白区大城市去。
陈毅走遍政府各部门，看到留下的机关为了保守中央和主力转移的机密，到11月中旬还保持着党和政府各部门原有的名称和系统，各谋其政，既分散力量又不适应游击战争环境。此时红军早已进入湖南。陈毅便多次召集中央政府办事处所属各机构负责人会议，研究确定压缩合并部局，精简人员。
如将粮食部、财政部、国民经济部、军事工业局和红军供给部，合并为财政经济委员会。机构大大缩小，裁减下来的人员分到部队和游击队。
机关中的女同志和领导干部亲属，被批准随中共中央机关长征的只有蔡畅、邓颖超、贺子珍、康克清等31人，绝大多数留在了中央革命根据地，其中有毛泽东与贺子珍的3岁儿子小毛，贺子珍的父母贺焕文、温吐秀，毛泽覃的妻子贺怡，陆定一的妻子唐义贞，傅连璋的妻子刘赐福。至于项英、陈毅、梁柏台等人的妻子，当然都留了下来。10月下旬，根据反革命大风暴即将到来的清醒估计，陈毅考虑瑞金是赤色首都，目标最大，敌人搜剿严，亲属留在瑞金一带是不合适的。他就布置办事处动员安排她们疏散到瑞金以外的地区去。但她们大多数不愿离开机关部队，“死也要和大家死在一起”。
于是，一到宽田，陈毅首先动员自己的妻子赖月明回她的老家兴国县去做地下工作。
陈毅是1932年5月与赖月明结婚的。婚后陈毅大部分时间在前线，两个人很少在一起生活，没有子女。陈毅到瑞金休养，组织上才把她从江西省少共儿童局调来照顾丈夫。陈毅忍痛动员她离开自己，并安排女干部万香跟她一起走。挥泪一别，再未重逢。
陈毅送走了赖月明，就动员疏散。他亲自布置可靠关系安排毛泽覃的妻子贺怡、毛泽东与贺子珍的儿子小毛、贺子珍的父母等乘3条装载钨砂和粮食的船，到赣州郊区隐蔽和工作。当时较早疏散的人员，在三年游击战争中大部分保存了下来。
在形势越加紧张的时候，陈毅还坐担架亲自到兵工厂、被服厂、卫生材料厂、印刷厂和矿山去了解情况，并布置干部、职工们把各种暂时不用的机器拆开装箱，埋到山中，还把盘古、铁山城矿的几十吨钨砂，埋到于都河的沙滩下。他还去找项英，要他尽早部署分散游击，争取主动。
项英对国民党的暴行极感痛愤，对苏维埃国土日益丧失极感焦急。在国民党军向中央苏区最后一个县城会昌进攻时，他为了“兴奋中央革命根据地群众，提高他们的信心”，将红二十四师以及瑞金、会昌县的两个独立营，集结在会昌谢坊左侧的弯塘岗，伏击敌人。11月22日，一战歼灭了敌人半个旅，击渍了另半个旅。这是红军主力长征后中央苏区唯一的大胜仗，给了群众一时的鼓舞，震惊了敌人。但是红军伤亡也不小，并且暴露了主力二十四师的目标，敌人集中4个师的兵力，跟踪围击二十四师，并于11月23日占领会昌。
随着局势的更趋严重，项英开始向游击战争转变和加强地方军事建设。
中央军区在宽田开办了游击训练班，组织各县地方武装骨干学习游击战术。
贺昌、陈毅也去授课。中央分局和中央军区还在赣南成立了杨（殷）赣（县）特委和杨赣军分区。但这仅仅是开始。而形势越来越恶化，进入12月，国民党军便开始有计划的封锁和分割。中央革命根据地已被分割成几小块，国民党军至少部署了12个师将其围困。这预示着“清剿”的大风暴即将来临。
中共中央分局于12月中旬在宽日召开了一次分局会议，对粉碎敌人的分区“清剿”、加强地方游击战的领导作出一些决定和部署，任命和调整了许多领导干部，其中有对后来的游击战争起了很大作用的若干决策。如：决定成立中共信康赣雄临时特委和军分区（后改为中共赣粤边特委和军分区），李乐天任特委书记兼司令员，杨尚奎任副书记；派张鼎丞到福建领导闽西游击战争；从红二十四师抽调一些军事干部到地方武装加强领导，并作出进一步扩大地方武装的决定。
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