第五次反“围剿”作战开始后，陈毅即受命兼任西方军总指挥，负责指挥招携、永丰前线作战，指挥二十三师、警卫师、独立二、三、四、十一、十三团及江西军区各地方游击队，但上级规定的作战方针只是阵地防御，步步设防，作战艰苦。
1934年1月，陈毅由前线回瑞金出席中华全国苏维埃第二次代表大会，再次当选为全苏中央执行委员，被授予二等红星奖章。会后他立即回前线继续苦战。
陈毅所作的这一切当然都无法补救错误路线带来的失败。1934年1月到3月，红军主力多次作战又告失利，伤亡增加，中央苏区缩小到仅存于都、兴国、宁都、石城、瑞金、长汀等县。
陈毅深怀忧虑。5、6月间，他先后写出并发表了《开展游击战争的潮流》、《最近时期西北线游击斗争的检查》等文章，主张战争的组织者应从实际出发制定作战方针，以我之长，击敌之短，“集中一切力量潜入敌人之远后方”。
但这些意见没有被采纳，反被指摘为“鼓吹游击主义，实属典型的机会主义”。
战线已退到万安、老营盘一线，而且还在被迫后撤。1934年8月28日上午，陈毅来到老营盘三军团六师的前沿阵地视察，正值敌周浑元部一个师在飞机大炮掩护下向老营盘阵地猛烈进攻。陈毅视察完毕作了指示离开师的前沿指挥所时，右胯骨被敌弹击中，造成粉碎性骨折，顿时倾倒，血流如注。
在巨大的血的教训中，陈毅也注进了自己的鲜血。
※第四章 坚持南方革命阵地
第一节 战略大转变
1934年10月10日下午，陈毅手术后醒来，立即让警卫员找来担架，抬他去中央机关，与即将撤出中央苏区的周恩来等人告别。兴国老营盘一仗，陈毅负重伤。经过一段时间的治疗保养，烧退了，大腿总是红肿疼痛、不能伸直，不能下床。陈毅十分心焦。听说中央机关和红军主力就要撤出中央革命根据地了，但是还没有哪一位中央领导人找他谈过话。他应该动手术，但因为云石山国家医院没有电源，不能拍X光片，动手术的事被搁置下来。10月9日，医院各科室的医疗器械、药品都装箱了，看样子一两天就要行动，陈毅赶快给中央革命军事委员会副主席周恩来写了封信反映情况。
周恩来接到陈毅的信，当即派人把电台的汽油发电机送来医院，并在百忙之中到医院来探望陈毅。这样，陈毅才得知中央机关明天黄昏时就要出动。
中央因陈毅腿伤、不能远征，决定他和项英等领导人留下来，坚持中央革命根据地的斗争。陈毅知军善战，负责军事。周恩来还告诉陈毅，中央革命根据地设立中共中央分局、中华苏维埃共和国中央政府的办事处。中央分局以项英为书记；陈毅担任中央政府办事处主任，梁柏台为副主任。周恩来还说：党中央和中革军委准备建立中央军区，统一指挥江西、福建等省军区和红二十四师等部队。命令因为李德患病，尚未草写。
X光片显示陈毅右胯骨被打碎一角，于是立即开刀，取出了作祟已久的一些碎骨。
手术后第二天下午，陈毅忍着伤痛睡担架到中革军委驻地。中共中央总负责人博古也在。他见陈毅到来，立刻上前握手，表示歉意：因工作太忙，一直未能去看望。接着就解释：此次撤出本想把他抬走，但因他在江西搞了七八年，有名望，党内军内群众中都活动得开，项英到中央苏区两三年，又没有打过游击，所以留下他负责军事，帮助项英工作。
陈毅是反对“王、博路线”的。他当然懂得，不把他“抬走”，并不仅仅因为需要他在江西坚持，还包括宗派主义的排挤。当时人们议论，这样重伤的高级干部留下来，是凶多吉少。
留下来坚持斗争，陈毅倒并无意见。革命本来就是艰险的事。自己对中央革命根据地确实比较熟悉，留下他负责军事，可以有所作为，也可以使大家觉得共产党并没有放弃中央苏区。陈毅急等着与项英会面。
项英在10月12日送别了最后一批撤离的队伍，第二天就到医院看望陈毅，并向他传达中央的有关部署。
当时，留在中央苏区的红军部队有：中央军区直接指挥的第二十四师及其所辖的第七十、第七十一、第七十二团，独立第三、第七、第十一、第十五、第十六团；江西省军区的独立第一、第二、第三、第四团；赣南省军区的独立第六、第十、第十二、第十四团；福建省军区的独立第八、第九、第十九、第二十团；闽赣省军区的独立第十二、第十七、第十八、第二十四团；加上登贤独立团和各县独立营，共有武装力量1.6万人（另有伤员3万多人）。
中央划定瑞金、会昌、于都、宁都4个县城之间的“三角地区”为基本游击区和最后坚守的阵地。这些留下的部队的任务是：保卫中央革命根据地，保卫土地革命的胜利成果，在中央革命根据地及其周围进行游击战争，使侵占中央革命根据地的敌人无法稳定其统治，并准备在适当的时机，配合红军主力部队，在有利条件下进行反击，恢复中央革命根据地。
陈毅听了项英的传达，直率他说了自己的意见。
在对待形势的看法上：陈毅认为蒋介石不会因红军主力撤出而丢下中央苏区不管，不会让苏维埃政权继续存在。反革命大风暴很快要袭来，必须迅速作好打游击的准备。陈毅认为第五次反“围剿”失败是不容否认的事实。
“失败就是失败，承认失败还可以不失败或少失败些。失败了硬是不承认，那是十分危险的。”“承认失败并不是悲观失望，而是政治上坚强的表现。”
在保卫中央革命根据地的战略战术上：陈毅认为蒋介石的兵力远远超过红军。蒋用一部分兵力去追堵主力红军，而以另一部分兵力留下来专力对付留在中央苏区的红军和游击队，仍是占绝对优势。留在中央苏区的部队不能依赖红军主力，应当独立自主坚持斗争。因此陈毅提出在完成掩护红军主力撤出中央苏区的任务之后，要迅速把领导干部分散、把部队分散，开展广泛灵活的游击战争。“红军二十四师和独立团，应立即分散到中央革命根据地各个游击区去，作为游击战争的骨干。这样可以保存一批相当可观的革命力量。”“瞿秋白、何叔衡，以及陈正人、周以栗等高级干部，身体有病，年大体弱，还有一些不能走的知识分子和妇女，最好让他们穿上便衣，到白区去隐蔽起来。坚持打游击，他们是吃不消的。”①项英是中共中央政治局委员、中央分局书记，又是原中共中央局成员、中革军委副主席、中央政府副主席。他是留下来坚持斗争的党政军总负责人，他当然不能轻易改变中共中央原来确定了的方针。
①陈毅：《三年游击战争回忆》。瞿秋白和周以栗当时正患肺玻何叔衡是中国共产党第一次代表大会代表，当时已58岁。
10月14日，中央分局和中央政府办事处在瑞金梅坑的马道口召开原中共中央和中央政府各部门留在苏区的主要负责人会议，宣布成立中央分局和中央政府办事处，但因中央规定在红军主力到达湖南之前不能公开突围转移的情况，故分局和办事处对外暂保密，行文和报纸，仍用原来的名称。
这次会议上，项英阐述了中共中央交给中央分局的主要任务和今后斗争方针。陈毅只作了简短的讲话。
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