陈毅当时对富田事变是持坚决反对的态度的。但是乱抓乱杀现象越来越严重。他作为书记又不得不传达苏区中央局和总前委的决定并组织实施。向来神情开朗、喜笑怒骂流于形色的陈毅忽然沉默寡言。他为被错抓错关的人重新甄别定案，一旦查无实据即予释放。中央提款委员易尔士于1931年2月20日给中央的报告中，也曾提到陈毅主持正义的事实，陈毅写信给他，要他去总前委如实陈述当时的情况，信中有“被诬在的同志们暂时忍气，在将来我亦可代为申白”等语。
1931年的3月到9月，国民党对江西苏区和一方面军接连发动了第二次、第三次“围剿”。陈毅在赣西南特区委为反“围剿”做了大量工作，筹集粮草，组织运输，输送预备兵员，还率领兴国、宁都、赣县、于都等县的地方武装配合作战。对于肃反，他更了解内情了，便经常指示要认真调查，注重证据，不搞刑讯逼供，不轻信口供。对那些被乱抓乱押的人，凡无真凭实据的，他敢于下令释放，使那些干部和积极分子得以投入反“围剿”斗争。
经陈毅之手释放的人难以计数。江西人民出版社出版的《回忆中央苏区》中，曹金山写的《陈毅同志救了我》，就曾写到仅于都一地一次就放了几十人。
这样就触犯了肃反大员。肖克1981年8月回忆说：李韶九早已怀疑陈毅，有一次公开对人说：我过不了多久就要有匹好马，有条好枪了。这可是个大人物！陈毅听说，就公开表态：老子有好几条枪，谁敢来！
陈毅很坚定，却也感受巨大压力，因为李韶九当时是大权在手的人。陈毅常有去上级开会就象李文林那样永不回来的感觉。他的这种情绪自然为他年轻的妻子肖菊英察觉，日夜担忧。或许出于某种预感，她托人把陈毅送给她的一支派克金笔转送给她的哥哥。但没等金笔送到，就已出事。一次陈毅远出开会，临行又似诀别，陈毅告知肖菊英某日一定回来，如果到时候没回来，就可能发生了意外的事。陈毅的确如期踏上归途，不料中途遇到白匪袭击，马被打死，陈毅与警卫员绕道步行回兴国城，回到驻地时，为陈毅日夜担忧的肖菊英已死在井中了。
1968年10月，陈毅在中共八届十二中全会小组会上谈起中央苏区肃反扩大化时的个人经历。他说：在中央苏区时，整我是AB团的团长，整了3年多。李韶九对我说：你是AB团，只有自首才有出路，我写情报告了毛主席，两天就得到毛主席的回信，他说我支持你，并批准我把那些被打成AB团的同志分别轻重加以释放。当时如果毛主席不支持我，他们就把我枪毙了。毛主席去打仗，就把红军的战费和他的几篇著作的油印稿交我保存。他对我说：红军的战费都在这里，还有我的几篇稿子，都重托给你了。我是很感激主席的。
1932年5月，李富春、陈毅、吴德峰受命组成江西省肃反委员会。省肃反委员会宣布：在过去红军肃反工作中作AB团分子杀了的官兵，尚未宣布而查不清楚的，其家属如在地方仍一律以红军家属优待。
1931年11月，陈毅出席在瑞金叶坪召开的中华全国苏维埃第一次代表大会，当选为苏维埃中央执行委员，并因成绩卓著被授予红星奖章。
1932年1月，为便于集中统一指挥江西赤色地方武装，中央革命军事委员会（简称中革军委）决定将江西省苏维埃政府之下的军事部取消，改设江西军区总指挥部，陈毅被任命为总指挥兼政治委员，负责指挥独立第二、第三、第四、第五、第六等师及江西所有地方武装，是为中国人民军队有军区建制之始。
以博古为首的临时中央比立三路线更“左”，强令红军进攻中心城市，苏区中央局和中革军委只得选择赣州为攻取目标。彭德怀被任命为主作战军前敌总指挥；陈毅以江西军区总指挥任支作战军指挥，负责指挥地方部队6个独立师配合作战。红军围攻月余不下，伤亡甚重，敌援军又至，只得撤围。
此后，陈毅又先后从江西军区动员大批赤卫队和民工赴闽南、粤北支援毛泽东带领的东路军一、五军团作战。胜利后又将缴获和征集的大批食盐、布匹和其他紧缺物资运回苏区。陈毅还从江西模范少先队员中抽调大批年龄较长的骨干编成两个团派往南雄水口地区担任运输、救护等战地勤务，青少年们表现出色，得到五军团首长的赞扬。
但是毛泽东的作战方针和策略总不符合临时中央的“积极进攻路线”。
为贯彻临时中央的“左”倾路线，中共苏区中央局在宁都召开会议，对毛泽东和他在红军中实行的战略战术进行了错误的批评和指责，排斥了毛泽东对红军的领导。
1933年2月到3月，红一方面军在毛泽东离开指挥位置的情况下取得第四次反“围剿”的大胜利。周恩来、朱德顶住苏区中央局后方负责人的牵制，指挥红军两战两捷，歼灭蒋介石嫡系近3个师，俘敌1万余。陈毅带领江西军区直属部队、独立师、独立团和地方游击队配合，发动战区群众支援红军。
他同官兵们一起行军作战，神情又得开朗，有《乐安宜黄道中闻捷》诗一首为证：
千崖万壑供野宿，羊肠鸟道笑津迷。
半夜松涛动山岳，中天月色照须眉。
工农儿子惯征战，四破铁围奇中奇。
但是陈毅的开朗心情维持不久，这一年年初从上海迁来瑞金的临时中央，直接地对红军和苏区实行错误路线的专制。
1933年6月，苏区中央局在宁都江西军区所在地召开再一次打击毛泽东的第二次宁都会议。陈毅作为江西军区负责人列席了会议。陈毅在发言中肯定毛泽东领导秋收起义，创建红军的功绩，并以红军几次反“围剿”作战为例说明毛泽东在战略策略方面的优长，说毛泽东对中央一些方针虽有意见，但在组织上是服从的。
据宋时轮（当时为江西省军区参谋长）1986年10月回忆：陈毅还与中共江西省委书记李富春一同建议请周恩来、毛泽东、朱德等领导人为江西省机关干部作报告，其用意是给毛泽东提供申述观点的讲台，但未获会议主持人的批准。
1933年7月，临时中央派员参加江西省委扩大会，督促清算江西的“罗明路线”，点名批评邓小平、毛泽罩、谢维竣古柏，实质是继续批评毛泽东，以清除他在红军中的影响。陈毅、罗荣桓（刚调任江西军区政治部主任）与军区机关部长以上干部都出席了这次会议。陈毅、罗荣桓顶住巨大压力，不肯上台发言批判。但江西军区没人上台无法“脱身”，他们便找青年部长钟发宗，他年龄最小，讲错几句也无大关系。钟发宗上台，有意从个人讲起，以亲身体会讲红军的成长壮大。不料立刻被中央来人指责为“机会主义的发言”。不等大会结束，陈毅和罗荣桓就把钟发宗派到远地的一个军分区当政治部主任，保护起来。钟发宗在1983年8月回忆此事，记忆如昨。
蒋介石调集百万大军对各地苏区进行第五次“围剿”，直接用于中央苏区的达50万，而且“步步为营，堡垒推进”。左倾路线的领导者们用共产国际来的军事专家李德的一套完全不适合中国红军的战法对付，连续失利，损失惨重。
江西军区在闽赣一带的各个省级军区中是个大军区，所辖地区达10余县，占中央苏区的大部分，红都瑞金即在其境内。当时境内尚有清塘、石城、赤面寨等白色据点，凭借地形险要、粮弹充足，久攻不下，成了敌人安在苏区内部的钉子。在陈毅的指挥下，省军区部队周密侦察、精心准备，军事攻势与政治攻势相结合，终于一一拔除。在扩大红军运动中，江西军区所辖10余县仅1933年的“红五月” 1个月就突破2.5万人。兴国县更是一马当先（山歌活动也广泛用于“扩红”），被誉为“第一等的工作”。1933年6月，陈毅亲自到兴国参加“兴国模范师”出师誓师大会。
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