这时，被解雇的同学不断增多，在候工的同学当然更难安排，法国政府对仍在工厂做工的同学也不能做出明确保证，随时有解雇的可能，而国内主管此事的华法教育会经费拮据，无法接济同学们上学。1921年初，华法教育会会长蔡元培到法国走了一趟也未能解决问题。同是勤工俭学倡导者之一的吴稚晖已在国内宣传勤工俭学生们“既无勤工之能，又无俭学之志”，扬言要将他们“遣送回国”。同学们既气愤，又着急，准备通过北洋政府的驻法公使馆一总解决。
作为日收入18法郎的技术工，而且在工厂里与工程师逐渐亲近不会有被解雇之虞的陈毅，处境远比其他同学为好。但是他既已跳出独立地寻找救国道路的圈子，就没有只顾自己，而是冒着被解雇的危险积极投入了为同学们求生存和出路的斗争。他很快成为四川学生的代表。
在学生代表们的坚持斗争下，驻法公使陈箓为解决同学们的问题当着学生代表的面给国内拟发了电报。但是，不久后北洋政府回电说：现时国库奇绌，在法学生之无钱无工者，惟有将其分别遣送回国，并“责成公使馆办理”。
这使同学们大失所望。1921年2月28日，纷纷从法国各地赶到巴黎的500多名勤工俭学生，在陈毅等11名代表的带领下，浩浩荡荡地开赴中国驻法公使馆，与陈箓展开了针锋相对、紧张激烈的面对面斗争。
这就是留法勤工俭学生为“争吃饭权、工作权、求学权”而掀起的著名的“二·二八”运动。陈毅由于旷工参加了这场斗争，被厂方解雇了。
“二·二八”运动得到了在法华工的支持，赢得了法国人民和舆论的重视，也引起了法、中两国政府的关注。从法国自身利益着想，法国政府对接纳中国的这批勤工俭学生曾抱有很大希望。现在由于经济困难和中国国内的原因把学生推入绝境，和他们的初衷是不符的。在法国一批“有识之士”的奔走下，通过与中国方面协商，于5月14日成立了“留法中国青年监护处”，由法国有关部门拨出一些款项进行维持。同时，尽量安排一些勤工俭学生做工或就学。陈毅也被安排到圣·日耳曼中学继续读书。但是他知道，所谓“监护”，就是为了把勤工俭学纳入中、法官方所需要的轨道。“维持费”要一周一周地领就是明证。中、法两国政府是不会花钱培养反对自己的人材的。
勤工俭学生们的问题还远没有解决。
6月的一天，陈毅从一位法国工程师那儿了解到一个惊人的秘密借款消息：北洋政府派专使朱启钤、财政次长吴鼎昌来法，决定以滇渝铁路和两粤铁路的建筑权作为交换条件，以全国50年的印花税、验契税作抵押，向法国政府商借3亿法郎巨款。
与此同时，在雷诺工厂做工的周恩来也从报纸上判明了这一丧权辱国的买卖。这种卖国行径决不能允许。周恩来、陈毅立即分头把消息透露给了在法同学，并很快通知旅法各华侨社团以及“工学世界社”等，于6月30日在巴黎召开了有旅法各界代表参加的“拒款大会”。
陈毅在斗争中做了大量宣传和组织工作。他不但团结和争取官费生和自费生一起参加斗争，还深入华工区进行演说和组织。
巴黎的拒款斗争，很快影响到国内和国际舆论。中国国内的工人、学生、知识界、工商界都支持中国留法学生的这场爱国运动，并迅速掀起反借款斗争。法国的正义舆论也同情中国学生的斗争。其他列强由于争夺侵华利益，得知中国向法国借款消息后也纷纷责难。中、法两国政府只好暂时把这项肮脏交易隐匿下来。
但是，7月下旬，同学们突然得知借款密约已经签订，而且将借款数额从3亿增加到了5亿。8月13日，规模宏大的第二次“拒款大会”在巴黎召开。大会由周恩来、赵世炎、陈毅、蔡和森、王若飞等主持。会上，愤怒的与会代表控诉了卖国政府的这一罪行，痛打了拒不说明借款真相的代表陈箓出席会议的公使馆秘书王曾思，迫使他代表陈箓“向法外交部声明反对此次五万万法郎的大借款”，使拒款斗争取得了完全胜利。
拒款斗争中，除了许多领导和组织工作外，陈毅似乎是同学中唯一能写白话文的人，他全天在忙碌起草；有那么多的宣言、通讯竟使得他天天不得闲。他把这些宣言、通讯以油印的方式向旅法华侨各界和法国上层人士及各报馆广为散发。拒款斗争后，陈毅在同学们中的威信更高、影响也更大了。
拒款斗争激怒了中、法两国政府。“留法中国青年监护处”宣布从9月15日起，停发勤工俭学生的维持费。（陈毅起草的《克鲁邹工厂勤工俭学生争回里比两大运动团通告》中记载了这一史实。）恰在此时，又传来了一个更令同学们吃惊而愤怒的消息：里昂中法大学（简称里大）即将开学，在法国的勤工俭学生将被拒之门外，吴稚晖等在国内已另外招收了一批学生，并发了一个专门为了限制勤工俭学生入校的《通告》，说入学者必须有“财力”保证，有“毕业文凭”，并要通过考试。
里昂中法大学，“在历史上，是因……勤工俭学生而后有”。法国政府效美国用中国的“庚子赔款”创办清华大学的先河，在中国的留法勤工俭学生一批批涌入法国而法国政府事实上不能给予妥善安排之后，遂与中国政府决定也用“庚子赔款”创办这所学校。勤工俭学的几位主要倡导者蔡元培、李石曾、吴稚晖等都从未讳言过创办里大是因为“已有千余学生来法之故”。
并曾“主张将勤工俭学机关，并入里昂大学筹备处”。可是，曾几何时，为勤工俭学生创办的里大，突然间要对勤工俭学生关门了。
陈毅等人敏锐地看到，勤工俭学生们之所以被抛弃的原因，是不久前掀起的拒款运动。“陈箓对于各界人士无可如何，专归咎于勤工俭学生”，并借此给学生们戴上“过激党”的帽子。陈毅等大声疾呼：“正当的争攘，不是恶德”！他和蔡和森、赵世炎、李隆郅（即李立三）等发起在巴黎组织各地勤工俭学生联合委员会，作为最高领导机关，决定发动斗争，争回里大。
情势变化很快。各地代表抵达巴黎成立联合委员会，得悉吴稚晖率一批国内新招的学生将于9月21日抵法，里昂中法大学也将于是日开学；而驻法公使馆对于勤工俭学生们的要求，迟至此时还毫无准备协商的态度。为了与有关当局进行有力谈判，9月20日，蔡和森、赵世炎、陈毅、李隆郅等率领已汇集于巴黎的各地代表100余人组成了“先发队”，开赴里昂，占据了里大校园。这完全是在中、法当局的迫害下，“前途茫茫，危急万状，势不得不挺而走险”“以求一总解决”的不得已而为之的“最后之行动”。学生的原意也无非是借此以作为条件与有关当局谈判。因此，“20日到里昂后，共100同学暂在里大屋后一坪内等候，无所要求，亦无以扰乱，并向里大办事人已申明来意”。①但是，在中国驻法公使馆，中法里昂大学当局和法国政府方面看来，这已经成为他们进行镇压的口实。他们三方勾结，先由“里昂官厅派来警兵10余人”，将他们“看守、限制出入”，并以欺骗手段收走了“先发队”全体成员的居住证。随于“第二日下午，忽派来武装警察一大队”，把他们全部拘捕，押上囚车，送到里昂市郊一个废旧的军营关押。
①陈毅：《被迫回国留法勤工俭学生一百零四人通启》，《陈毅早年的回忆和文稿》，四川人民出版社1981年3月第1版，第69页。
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