嘉靖二十九年十二月，潘季驯被授予九江府推官，正式开始了他的从政活动。按明代职官制度，府推官一人，为正七品，从事的工作主要是"理刑名，赞计典。"即协理刑事，辅佐会计，考核官吏，拟订计划。在任职期间，他做出了几件引以为豪的事情。一件事是他在治理刑政期间，经手了一桩棘手的案子：有一位名叫刘云四的人，因遭仇人陷害而无辜被囚，并被判处死刑待斩。潘季驯接手此案后，经过明查暗访，发现此案乃一大冤案，遂奏明上司，将冤民刘云四立即无罪释放。案子重新判决后，全城轰动，百姓雀跃，郡称神明。①另一件有历史意义的工作，是潘季驯率先在九江府推行了后来被称为"一条鞭"法的役制改革，即将明朝用于邮传驿站的"力差"制度悉罢谴之，而改为"银差"制度，取消驿站所在地区民户的沉重劳役和物资负担，改由民户直接交纳一定的银钱，"输直于官"，由官府出面招募劳工，让传邮官员直接向官府索取邮费。这样，费省而"不以烦百姓，民大便之。"②这显然是潘季驯从他的家乡搬来的进步经济政策。从劳役地租转向货币地租，这是明代中叶江南中部发达地区的必然趋势，但是对于经济相对落后的九江府，这却是一项非常大胆的经济改革措施。它不仅可以有效地抑制里甲吏胥和传邮官员的巧取豪夺，而且也可以在一定程度上减轻广大劳动群众所遭受的残酷剥削和压迫，有助于地方上商品经济活动的发展，因此得到了民众的欢迎。
嘉靖三十三年（1554 年）正月，因为政绩显著，他被征拜为江西道监察御史。这一年潘季驯34 岁。但是刚上任不久，阴历4 月23 日，他的父亲潘夔就因病去世了。噩耗传来，季驯悲痛欲绝，马上向朝廷告假回家治丧。明朝有"丁忧"制度，凡内外官吏人等，遇祖父母、亲生父母的丧事，自闻丧之日起，不计闰，守制27 个月，以尽孝道，期满，起复。这里"丁忧"就是指亲丧的27 个月中，必须辞职的事。期满以后，照旧作官，称为"起复"。
而在这27 个月中，由皇帝特别指定不许辞职者，称为"夺情"。根据这个制度，潘季驯在家守孝三年。
嘉靖三十六年（1557 年）正月，潘季驯丁忧期满，起复后被改授为河南道监察御史。明代的都察御史制度是一种有着特权力的行政监察制度。它独立于行政各司之外，直接对封建皇帝负责、专职"纠劾百司，辨明冤枉，提督各道，为天子耳目风纪之司。"①由于具有特殊的权力，因此选人非常严格，一般要求进士年须30 以上，公明廉重、老成历练之人。根据制度，朝**有13 道监察御史110 人，随时听旨点差。
潘季驯刚一上任，即接到朝廷命令："奉诏核大木于南都"，到南京核查一批被水淹没、年久失踪的木料。因为在这一年的4 月，京师紫禁城内的"三殿"（即奉天、谨身、华盖殿）发生大火，灾后急需大批木料修理。因此任务十分紧迫，京师还特意派来了内官参加核查监督工作。在核查中，有一些官员认为这批木料年久失查，可能是被埋在一片民居的地基下面了，主① [明]申时行：《宫保大司空潘公传》，见《河防一览》附录（民国印本）。引文中的"理"：治理、申辩，名词即指法官；"赞"：辅佐、帮助；"计典"：账簿，考核官吏，制定计划。
② [明]王锡爵：《印川潘公墓志铭》，见《河防一览》附录。文中的"邮"，指传递文书的驿站，马站曰置，步站曰邮，曰驿。见《明会典》。
① 参见《明史·职官志》。
张先毁掉这几十间民房，挖开来看看再说。潘季驯坚决反对这种毫无根据碰运气式的瞎猜，更反对无端拆除民房损害老百姓利益的作法。他说，这么大一批木头，虽然存放了这么久的时间，但它总得有个踪迹。现场找不见，我们可以通过查找资料的办法"按籍可得也"。于是他马上组织人员查阅了当地的大量文献资料，最后终于作出正确的判断：这批大木不会埋在民房下面，而是很可能埋在一片大荷塘的淤泥之中。在众人将信将疑的目光注视下，他手持铁钩，首先跳进水塘中钩捞。果然，很快在淤泥中发现了这批大木，顺利完成了核查任务，同时也保护了当地的一大片民居，使"民皆安堵"。①由于潘季驯的出色工作，两年以后，他被调往广东，任巡按御史。
① 申时行：《潘公传》、王锡爵：《潘公墓志铭》中都记载了这件事情。
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