光武帝要亲自率军征讨隗嚣的时候，众大臣都反对，但是只有马援赞同皇上亲征。刘秀采纳了马援的建议，亲自率军西征，隗嚣的部队果然被击溃了。
马援从南方回来不久，匈奴大举寇边，光武帝于是让马援北征，这时光武帝的两个女婿梁松和窦固来送行，马援认为自己和他们的父亲都在一起做官，就对两人说：“人这一辈子侥幸得到了富贵，也容易失去，如果要使富贵能够长久，就必须居高思危，小心谨慎，希望你们不要把我的话忘了。”
马援一生为人豪爽，待人容易说心里话，他对梁松、窦固两人说的话，本是好心，但是让他们很不高兴。
公元48年，马援已经62岁了，这时湖南武陵地区出了一股土匪，光武帝命大将马成等前去征讨，但是过了好几个月，坏消息一个又一个的传来。这时马援请求出征。光武帝不知道答应他好，还是不答应他好，最后说：“你年纪太大了。”
马援不等光武帝说完，就大声地道：“我虽然已经62了，但是还能披甲上马，还不到像你说的那么老。”
光武帝仍然不答应，马援便走到殿外，取来甲胄，穿戴起来，令卫士牵马过来，他登上马，左右顾盼，向光武帝表明他还可以出征，光武帝在殿内看着，大声赞叹道：“这个老头子真精神呀！”于是就命他出征了。
马援临走的时候，他的朋友都去送他。在萧索的秋风中，马援的白须随风飘动，他对朋友们说：“我受国厚恩，年纪已经很大了，经常担心自己死在不该死的地方，这次我接受任命率军出征，万一有个三长两短，我死也可以闭眼睛了。只怕有些人在皇帝的旁边说一些诬蔑我的话，如果真要有这样的事情，怎么会不让我这一颗赤诚之心遗恨呢？”
马援说这个话，是因为他知道自己已经得罪了一些人，有一次，他有病躺在床上，梁松来看他，直走到他的床前，马援也没有起身向他答礼，等到梁松走了，他的儿子们说：“梁松是皇帝的女婿，在朝廷中很有影响，王公大臣没有不怕他的，父亲为什么不向他答礼呢？”马援说：“我是他父亲的朋友，他虽然很尊贵，难道他不知道长幼尊卑吗？”他的儿子们不敢再吭声。但是梁松很恨他。马援当然也从别人的口中听说了这件事，所以他这次出征才说出这样的话。
马援到了湖南，探明进入武陵有两条路，一条从充县走，路虽然远但地势较平，一路从壶头山走，虽然路近，但是山峦叠嶂，地形险恶。马援决定从壶头山走，但众将多半主张从充县走。大家一时决定不下，只好写信给光武帝，听他的决定。光武帝回信，由马援便宜处置。大军于是从壶头山进发，但是到了壶头山中，土匪占领了险要地势，马援只好命大军驻扎下来，等待形势的变化。这是已经是春分时节，江南瘟疫流行，士兵不断染病死亡。将军耿舒曾经坚持从充县走，现在看到大军被困在这里，就上书给光武帝，他说：“以前我认为应当从充县走，那里路虽然远一些，粮食难运，但是兵马容易发挥作用，几万人的部队，大家争着向前，武陵早到了，现在大军困在壶头山不能前进，士兵都染上了瘟疫，只能坐在这里等死，真是可惜。”
光武帝接到信后，就派梁松为中郎将，带着他的信，来责备马援，同时催促马援快点进兵。
梁松到前线的时候，马援已经因病死了，这给了梁松报私仇的机会，他就告马援贻误军机，还告马援上次到南方做战，曾经取得很多的珍宝。几年来，一直随着马援征战南北的马成等将，也异口同辞诬蔑马援。这都是因为马援往常讲话不大注意，才有了今日之祸。
光武帝见这么多人都这样说，就相信了这件事，他派人收回了马援新息侯的印绶，同时下诏治他的罪。
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