1940年，欧洲形势发生了急剧变化，日本出于国家利益，并未彻底放弃与德国结盟的努力。
面对形势变化，它们似乎又看到了新的希望，交涉和缔结日德同盟成了第二次近卫内阁的重要目标，外相松冈洋右则肩负此任。
1940年7月22日，松冈洋右正式出任近卫内阁的外相。8月1日，他在就职记者招待会上公开表示：“日本当前的外交方针是，遵照皇道的根本精神，首先必须确立以日、满、华为一体的‘大东亚共荣圈’。”松冈洋右总是开创出新的侵略辞令去包装其侵略野心，以前他鼓吹“满洲是日本的第一生命线”，现在又在日本首次公开使用“大东亚共荣圈”的说法。实质是主张以“皇道的根本精神”为指导原则，在国际关系上坚持“八肱一宇”的国家主义。这显然不是他一个人的看法，在外相的位置上，公然讲出这种话，实质上反映了当时日本政府的亚洲观。
除了抛出“大东亚共荣圈”的构想外，松冈洋右又设想建立日、德、意三国的同盟关系，对抗英美。因为苏德签订了互不侵犯条约，因而“共同反苏”不能再拿来作为结盟目的了，他此时就盘算促使苏联最好也能加入同盟关系，在欧亚大陆上形成一个更大的势力集团，与英美抗衡就更有胜算。
1941年4月13日，《日苏中立条约》签订后，斯大林到火车站为日本外相松冈洋右(左一)送行。
他对当时的形势判断是：“对于日苏邦交的调整，德国有意充当中间人。这是因为日苏邦交的调整，对德国也有利，所以它希望充当中间人。去年，德苏缔结互不侵犯条约时，德国外长向斯大林问起‘日苏邦交将来如何’，斯大林回答说：‘日本想和，我也愿和，日本想战，我也要战。’由此可以断定，苏方颇有意于调整日苏邦交。我认为德国方面没有任何阻碍，因而我想能够较容易地进行这种调整的。”而在日美关系上，“现在美国对日感情恶化已达极点，不是一般地讨好所能恢复得了的。我们只有采取坚决的态度，才能避免战争。”
1940年9月27日，日、德、意在柏林签订了三国同盟条约，法西斯侵略轴心正式形成。在此之后，松冈洋右开始积极筹划与苏缔结互不侵犯条约。但就在这时，德苏关系反而开始恶化。
1941年3月，松冈洋右访问欧洲。在柏林，松冈洋右察觉出德苏战争可能就在近前。因为此时的德国不仅不为调整日苏邦交做积极工作，甚至持反对态度。不过外交就是在这种联纵联横的过程中完成的，松冈洋右认为正好可以利用苏德交恶，实现日苏邦交的调整。4月13日，松冈洋右利用苏德战争迫近的机会，终于得到了《日苏中立条约》。
松冈洋右的闪电外交，受到日本国内媒体的极大关注和得到很高评价，他又在自己的外交上为日本放心扩大侵略立了“大功”一件。
但是，日本当时的外交策略并非铁板一块。就在松冈洋右同苏联周旋的时候，日本驻美大使野村吉三郎则在近卫文的直接授意下，同美国国务卿赫尔展开“日美调解”的谈判，并形成了“日美谅解案”。这份谅解案以外务省名义向政府做了通报，并获得了军方的“原则上”的接受。身为外相，松冈洋右开始对这个活动却全然不知，最初接到有关“谅解案”的报告，是在从苏联回国的旅途中，这当然对他打击很大，让他十分“愤慨”。
形势的变化不仅仅在于此。1941年6月22日，德国对苏联发动突袭，苏德战争爆发。与此同时，日美关系日益恶化。日本国内召开的大本营和政府的联席会议上，两派分别主张“南进”和“北进”，争论激烈。松冈洋右开始主张“南进”，但后来判断助德攻苏可以扩大日本在西伯利亚的利益，因而极力主张“北进”。不过，当时的大本营，已决定了“南进”夺取东南亚的方针。
在这种侵略方针的冲突之下，松冈洋右被排挤出内阁核心。7月16日，松冈洋右被迫辞去外相职务。为了对松冈洋右表示一些“安慰”，表彰他外交上的“功绩”，天皇在他辞职后，授予了他一枚一级“白象”勋章。这是松冈洋右所获得的第11枚荣誉勋章，不过也是最后一枚了。
%%%日本败局已定的时候，尚不死心的松冈洋右抱着病体，四处活动，鼓吹与美国战斗到底。战败后的审判中，病入膏肓的松冈洋右仍不思悔改，拒不承认自己的侵略罪行1941年12月8日，日本偷袭珍珠港，太平洋战争爆发。此时的松冈洋右因患肺结核，长期卧病，再未出任公职。不过他无时无刻不关注战局之变化。1945年8月，美军在广岛、长崎先后投掷了两枚原子弹。同时苏联对日宣战。面对败局已定的情况，天皇不得不准备接受《波茨坦公告》，宣布无条件投降。当时，以陆相阿南惟几为首的狂热军国主义分子坚决反对投降，主张倾国家之力，战斗到底。松冈洋右亦不甘失败，全力支持阿南惟几的主张。卧病不起多年的松冈洋右，此时以有病之身，四处活动，鼓吹“绝不能向美国示弱”。
然而，这种螳臂当车的反抗，在盟军的进攻下，被彻底粉碎。1945年8月15日，日本天皇通过广播向世界宣布无条件投降。等待发动侵略战争的刽子手们的将是历史的正义审判。1945年9月19日，驻日盟军司令部公布了甲级战犯名单，松冈洋右即包括在内。接到逮捕令后的松冈洋右，非常恐惧，惶惶不可终日，颓丧地说：“要把我带到巢鸭监狱去，可我现在全身硬化，怕是一步也走不动了。我六十六岁，已经不行了。……打败仗是一件严酷的事。最近爱读的俳句一句也想不起来了。”“既然失败了，这是必然的，要是在过去，也许还将罪及九族呢!”“现在已发出了逮捕令，也许我将被判处死刑。”
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