3天后，中共中央复示同意：“限10天内准备完毕，待命攻击。山东由朱、陈、罗负责，苏北由刘、陈负责，以答复蒋介石对我皖南1万人之聚歼计划。如皖南部队被蒋介石消灭，我应坚决彻底干净全部地消灭韩德勤、沈鸿烈，彻底解决华中问题。”
高干会议如期在城郊举行，大家对皖南情况至为关切。13日皖南电讯中断，军部下落不明，与会者无不万分焦急。15日传闻皖南已经失败，叶挺军长等已被国民党扣押，许多人听了失声痛哭。陈毅也有揪心的痛苦，但在局势发生重大变故的时候，如何驾驭形势，高级领导人亟须作理智的思考。
刘少奇认为，在抗日的前提下，中共方面的基本指导方针应该是在政治上取攻势，而在军事上则宜取守势。陈毅表示赞同。他认为，现在是蒋介石已经下手了，但还要看发展，现在必须加紧准备力量以应付更大的事变，还须解决好部队人员中的急躁冲动和悲观失望情绪。
高干会议于15日结束后，又分别做了些工作，17日各返原防。总指挥部则陆续由文庙迁至盐城南郊的熊氏宗祠。陈、刘电报中共中央：“军部问题发生后，我们已开过干部会，注意悲观泄气情绪之克服。”拟“在苏北成立新四军军部，并以陈毅代军长。”
其时，国民党已于17日发布了反革命命令，诬蔑新四军为“叛军”，取消番号，并将军长叶挺交付军事法庭审判。这就把第二次反共高潮推向顶峰。
中共中央军委针锋相对，于1月20日与22日先后发布命令和发言人谈话，任命陈毅为新四军代理军长，张云逸为副军长，刘少奇为政治委员，赖传珠为参谋长，邓子恢为政治部主任。并强烈谴责了中国亲日派的罪行。
总指挥部和中共中央中原局经过了几天紧张的准备，于1月25日下午在盐城“游艺园”举行了庆祝新军部成立大会，发布了新军部领导人就职通电。①陈毅随即发表《论皖南事变及新四军的态度》的长文。
①中共中央已于1月23日在延安代新四军领导人起草并发表了一则《新四军将领就职通电》，次日，又发表了《新四军将领声讨亲日派通电》，但这通电盐城25日尚未收到，故陈毅等又发了一则通电。
陈毅已一再在失败的条件下临危受命，力挽狂澜，收拾残局，重整旗鼓。
1927年秋冬和朱德把南昌起义军带出危境是第一次；1934年到1937年和项英坚持南方游击战争是第二次。现在他和刘少奇一起力挽危局是第三次了。
陈毅记得在本月上旬，中央曾经给他和刘少奇发来一个很秘密的电报，明确指出：应把这次反共高潮看作我们奠定华中基础的机会，如同上次反共高潮奠定了华北基矗虽然华中的斗争是长时间的斗争，不到蒋介石遇到了更多更大困难，他是决不放手的，但我们奠定基础的可能性是存在的。陈毅十分赞同在国民党反共顽固派大举进攻时采取这种进攻战略和相应的步骤。
新军部成立后，最重要的工作之一便是整编部队，布阵华中，统一指挥。
1月26日是庚辰年除夕，当夜陈毅与刘少奇向中央军委报告了新四军部队整编方案。对此，中央军委同刘、陈作了多次商议、调整，最后决定新四军编为7个师和1个独立旅，军部直属抗日军政大学第五分校及特务团共约9万人。
陈毅与刘少奇等遵照中央军委的指示和华中地区的实际需要，提出了新四军今后的任务是坚持华中敌后抗战，阻止反共军的进攻，迅速加强根据地各项建设，积聚力量，准备与敌伪军和反共军进行长期斗争。一俟条件成熟即向西向南发展。各师的具体任务是：第一、第三师坚持苏北，建设巩固的根据地，建立强大的地方武装，以便主力机动作战；第二、第四师分别在淮河南北，巩固津浦路东，坚持津浦路西，加强对西防御，随时准备迎击反共军的进攻；第五师独立坚持鄂豫皖阵地，并以一部沿江而下，打通与第七师的联系；第七师发展皖中，坚持皖南敌后游击战争，积极打通与第二、第五、第六师的联系；第六师坚持苏南，阻止反共军北渡。这样便统一形成了新四军在华中的战略布局。
中共中央书记处于是年3月27日通过：中原局（5月，改为华中局）由刘少奇、饶漱石、曾山、陈毅4人组织；军事委员会新四军分会由刘少奇、陈毅、邓子恢、赖传珠、饶漱石5人组织。
新四军创建已3年多，此时从组织上、指挥上完全统一起来。以后，陈毅总结皖南军部失败的教训，认为端正建军路线是根本任务，要求把新四军由游击兵团建设成为中国共产党所领导的正规兵团而斗争。
第二节 反投降，反“扫荡”
国民党发动第二次反共高潮，日军兴奋异常，加紧向华中各根据地“扫荡”，并叫嚣要“完成皖南事变未竟之功”。1941年1月，便将原驻防镇江地区的独立第十二混成旅团（简称第十二旅团）调到苏中沿江和运河沿线，侵占了黄桥等重要市镇，同时又和汉奸汪精卫一起加紧引诱泰州地区的国民党苏鲁皖游击总指挥部副总指挥李长江率部投降。准备李部投降后，立即大学进攻海安、东台、盐城等地，歼灭新四军军部和新四军苏北主力。刘少奇、陈毅认为，要坚持华中抗战，保卫华中抗日根据地，必须坚决打击投降势力，粉碎敌伪“扫荡”。
第一步是反投降。陈毅电报指示粟裕和苏北指挥部：一方面加强对两李的统战，尽可能制止投降；另一方面，要集中七、八个团，注意隐蔽，准备反“扫荡”和随时消灭投降卖国的部队。
陈毅并于1月28日亲自南下赴东台。一是代表中原局和新四军领导人出席苏北临时行政公署的成立大会。二是要和粟裕研究反投降的具体部署。
陈毅所乘的汽船行至刘庄附近，突然起火。风势很大，越烧越旺。陈毅跳入彻骨的河水中，指挥灭火，并将不会游泳的警卫员、炊事员救援上岸。
救火声惊动了附近的第二纵队医院，院领导将陈毅等接到医院，换了棉衣，送来感冒药。陈毅说：“把药片留给病号吧。”只喝了一碗姜汤。
第二天，管文蔚派船把他接到东台。他在苏北临时行政公署成立大会上发表了演说。大会刚毕，便收到刘少奇发来的急电，说是日军因其侵华战略需要，以5个师团大举向河南进攻，国民党顽固派20万反共军进攻华中的部署已被打乱。望速返盐城，共商大计。
陈毅阅电后，即前去二里桥苏北指挥部和粟裕对反投降部署作了研究。2月3日即返抵军部。
中央除了刘已电告的指示之外，还有一份指明目前华中指导中心应着重考虑3个基本战略区的战略方针，这3个战略区是鄂豫陕边，江南根据地（包括苏南、皖南、浙东及闽浙赣边4个地区），鲁苏战区。而鲁苏战区是用以支持其它两大根据地的基本根据地，是要陈毅着重建设的。
刘少奇认为，既然国民党当局已将新四军番号取消，我们正好用新四军的名义在华中大闹一下。对于投敌的部队，我们应立即集中力量，首先解决之。陈毅完全同意。
大雪下了一昼夜，四野积雪盈尺，2月12日晨，陈毅踏着积雪到码头，乘汽船再赴东台。
14日，大雪初霁。陈毅和粟裕等在火盆边查阅泰州一带地图，分析着各方动向，讨逆战役的计划逐渐成熟。
2月17日，接获军部急电：李长江已公开投敌，野心很大，海安、东台及兴化均在其阴谋计划之内。刘少奇指出：此贼不除，后患甚多，望集全力迅速解决之。
苏北指挥部在海安以西之邓家庄举行讨逆战役誓师动员大会，陈毅对营以上干部作了战斗动员。这时正式颁发了军长、政委签发的《讨伐李逆长江命令》，任命新四军苏北指挥官粟裕为讨逆总指挥，叶飞为副总指挥，刘炎为政治委员，命令他们速率所部歼灭李逆。
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