１９３９年８月，日本平沼内阁倒台，８月３１日阿部信行陆军大将的新内阁成立。阿部首相在上台后的第二天发表声明，声称处理中国事变是日本外交政策的核心，转变了以往对中国“分而治之”的方针，表示支持汪精卫成立中央政府，迅速处理中国事变。１９３９年９月１５日，日本参谋本部起草了《以建立中央政府为中心处理事变的最高方针》，声称：“建立新中央政府的工作，其实质包括促成重庆实现停战，以及吸收重庆的军力和财力”。
阿部首相的新方针使汪精卫在日占区建立中央政府的计划成为可能。汪精卫在策划新政府的同时，也展开了各种宣传活动。汪精卫在“我对中日关系的根本理念和前景目标”的广播讲话中，提出了中日间“结怨不如解怨”的看法，汪精卫说：“现在中国面临两条道路，一条道路是把蒋介石先生等人夸口的抗日战争继续下去，但我实在看不出重庆有取得抗战胜利的军事力量，抗战的结果只能使共产党受益；另一条道路是继承孙中山先生的遗志，朝化敌为友、解怨的方向努力。前者是中国走向亡国之路，后者是中国走向复兴之路，也是亚洲走向复兴的道路。我决心选择后者的道路，也希望全国各党派和无党派的有志之士加入我们的行列。”
１９３９年１０月１日，汪精卫在日本的《中央公论》上发表一篇《寄语日本》的文章，试图警告那些热衷于侵略中国的军国主义分子。汪精卫在文章中说：“侵略主义和共产主义都是我们可怕的敌人。中国人都知道日本正在排除共产主义，却不知道日本排击侵略主义。在中国人看来，日本也是一个侵略主义者，而且对中国的侵略最甚，中国人把“东亚共同体”、“东亚新秩序”看成是灭亡中国的代名词。如果日本有灭亡中国的企图的话，中国就不得不和共产主义势力联合起来反抗日本。这虽然无异于饮鸠止渴，以暴易暴，而且是暴中之暴，但也是无可奈何。”
１９３９年１０月，日本兴亚院起草了一个《日华新关系调整要纲》，以此作为与汪精卫谈判成立中央政府的基本条件。所谓“兴亚院”，是日本政府于１９３８年７月成立的一个专门处理中国问题的部门。兴亚院提出的《日华新关系调整要纲》，包括《调整原则》、《调整要项》、《调整要纲附件》，比起前首相近卫文吕去年宣布的“善邻友好、共同防共、经济提携”三原则有很大的倒退。《要纲》把中国划分为东北、内蒙、华北、华中、华南五种地带或五个层次。最深的一层是“满洲国”，第二层是“蒙疆自治政府”（１９３９年９月，在日本的策划下，蒙古的德王在张家口成立了“蒙疆联合自治政府”），第三层是华北，第四层是华中，第五层是华南。《要纲》对这五个层次采取不同的政策。
对于东北，《要纲》要求中国承认“满洲帝国”，使东北从中国完全独立出来；对于蒙疆地区，《要纲》要求中方同意“特别设定军事上及政治上之特殊地位”，在中国的名义主权下实行自治；对于华北地区，《要纲》要求成为“日满华高度结合地带”，日本在“高度结合地带”实行“防共驻兵”；对于华中和华南地区，《要纲》称恢复和平后，日军将从这些地区撤军，但要让日本军舰在“长江沿岸特定地点及华南特定岛屿驻屯停泊”。《日华新关系调整要纲》的“附件”中，把蒙疆地区解释为长城（包括长城）以北的地域”，把华北地区解释为长城（不包括长城）以南的河北省、山西省和山东省。
日方的“和平运动人士”对兴亚院的《日华新关系调整要纲》也感到不满。影佐帧昭说：“如果以此方案为基础与汪先生谈判，就会使人怀疑日本政府的信义。即使汪先生接受了这个条件，和平运动也不会成功”。犬养健说：“除了《日华新关系调整要纲》，还有附件等八件，好比一座大山压在汪先生身上，怎么能使他开展国内的和平运动呢？又怎么能使他得到中国民众的信任呢？”
汪精卫看了影佐送来的兴亚院《要纲》后大失所望，《要纲》的内容不仅与他向日本提出的要求相距甚远，而且大大超过了上海重光堂协议的范围，也违反了近卫第三次声明的精神。汪精卫考虑再三，还是准备在这个基础上进行谈判。汪给影佐回信说：“尊函及日华关系调整拟订方案已收到，似与近卫声明宗旨相当差异，颇以为憾。但对此拟订方案为基础进行谈判，则无异议。谈判委员以周佛海为主任，梅思平、高宗武、陶希圣、周隆庠为委员。希肝胆相照，和睦相处，以审拟东亚问题。”
１９３９年１１月１日，以周佛海为首的汪方代表开始与日方代表举行秘密谈判。汪方要求谈判以近卫声明、上海重光堂协议和东京谈判的三个文件为基础，表示很难接受上述三个文件中所没有的东西，而日方则态度强硬，坚持《要纲》的方针。由于双方一度争执不下，只好中途休会。汪精卫听完陶希圣的谈判汇报后，流著泪说：“日本如能征服中国，就来征服好了。他们征服不了中国，要我签一个字在他的计划上，这种文件说不上什么卖国契。中国不是我卖得了的，我若签字，就不过是我的卖身契罢了。”
汪精卫当时思想也有犹豫，准备搬到上海法租界的私宅暂住，发表声明停止和平活动。影佐得知汪精卫准备打退堂鼓后，赶紧去见汪精卫，汪精卫对影佐说：“很感谢诸位对谈判的成功所作的努力。但这次日方提出的原案，和近卫声明的宗旨相差太远，我们无法让步，而你们如果让了步也无法向日本政府交待。现在我们是在讨论一个不可能的问题，所以我认为不如停止谈判，撤回建立新政府的设想。”
影佐一边听汪精卫的谈话一边笔记，当他听到汪最后一段话时，两行眼泪竟掉落到笔记本上。影佐说：“我协助汪先生迁居，并请法租界布防。但我认为汪先生放弃新政府的计划还为时尚早。正如您所说的那样，谈判进展非常困难。这个原案表面上虽然强硬，但并不是没有交涉的余地，我们也不明白日本政府最后的打算是什么。我将立刻回东京交涉，请先生暂时留下来等候我的消息。”
汪精卫认为影佐还是有诚意的，于是留下来等待影佐的消息。影佐回到东京后，向陆军大臣等人汇报了谈判情况，并说明了汪精卫的立场，希望日方能作出适当的让步。１１月下旬，影佐从东京返回上海，可是并没有带回满足汪精卫要求的让步。１２月双方的谈判再开，日方同意在协议书上附加一份《绝密谅解事项》，其中加入汪精卫的一些要求。
日方的让步之一是把日本在华驻军分为防共和治安两类，前者驻军的区域规定为蒙疆，以及正大铁路以北的晋、冀北部及胶济铁路沿线地区，后者的治安驻军则另行协定，其余地区的日军在和平恢复后两年内撤退完毕，但并没有说明什么时候才算恢复和平。另外日方同意取消向汪精卫政府派遣中央政治顾问，改为聘请日本军事顾问。
虽然日方的让步很有限，汪精卫最后还是决定忍辱接受日方的条件成立中央政府。与以前国民党副总裁的身分相比，现在汪精卫的身价已跌为一个被政府通缉之人，不再有太多讨价还价的资本了。１９３９年１２月３０日，周佛海代表中方在协议草案上签字，周佛海解释说：“弱国无外交，现在我们暂时失去了某些主权，一旦新政权建立后，经过和平建设，国势日盛，到那时我们再与日方交涉来废除有关的条约和协定也不是不可能。”
１９４０年３月２０日，新政府在南京宣布成立。这天是个晴朗的日子，南京市的市民在警察的引导下，各家都挂出了青天白日满地红的国旗。日本本来主张新政府使用以前北洋政府时代的五色旗，因为青天白日满地红的国旗和重庆方面的国旗一样，容易造成混淆敌我。但汪精卫坚持用国民党的这个国旗，最后双方达成妥协，在国旗下增加一个写有“和平、反共、建国”字样的黄色三角巾。南京市民们看到以前的国旗又飘扬在街头心里确有几分高兴，但看到国旗下的黄色三角巾心里又有几分酸楚。这天还发生了日本兵枪击国旗事件，因为中日开战以来前线的日本兵一直对著这个旗帜而战，很多日本兵在这个旗帜面前倒下，现在这面旗帜突然在他们面前升起，使不少日本兵在感情上一时接受不了。
１９４０年４月２６日，新政府在南京举行“还都”仪式。此时日本的阿部信行内阁已经倒台，１９４０年１月１６日成立了米内光政内阁。前首相阿部信行作为特使，和日本众议院议长、贵族院议长、以及日军总参谋长等要人出席了还都仪式。仪式在国民政府大礼堂举行，里面挤满了文武官员和前来祝贺的市民，文官身穿中式礼服，武官身穿军装，但大家的脸上都没有表现出还都的兴奋。大礼堂里人头攒动，却是一片肃静，偶尔还传来低声的叹息声甚至哭泣声。汪精卫宣读完《还都宣言》后，不禁流出了两行热泪，周佛海和影佐帧昭也落下了眼泪。
汪精卫的中央政权建立半年后，在以前密约的基础上又进行了一次谈判，签订了公开的《华日基本条约》。１９４０年１１月３０日在南京举行《华日基本条约》签字仪式，汪精卫以行政院长的身份出席签字。汪精卫身穿礼服站在礼堂的石阶前，等待日方特使阿部信行到来时，眼泪忽然忍不住夺眶而出，沿著双颊一滴滴流下。突然他以双手抓住自己的头发，用力地拔拉，鼻子里不断发出了“恨！恨！”的声音。这时军乐声响起，汪精卫身旁的翻译周隆庠悄声提醒汪精卫说：“先生，阿部大使来了。”汪精卫这时才恍然从梦中醒来一般，周隆庠用手帕替汪精卫拭去泪水，用梳子梳整一下汪的头发，此时汪精卫的脸上重新浮现出一丝微笑，走下台阶迎接阿部特使。
汪精卫政府成立后的第一大任务，就是诱招重庆政府的军政要人加入他们的“曲线救国”行列。这个诱招行动虽然没有很大的成果，但也并非一事无成。到１９４３年８月，投奔汪精卫的重庆政府官员有国民党中央委员２０人，高级将领５８人，军队５０余万，这些人都是不满蒋介石的政客和被蒋介石排挤的地方杂军。但１９４３年８月以后，日本的败色已浓，就再也没有人投奔汪精卫政府了。
汪精卫政府的第二大任务是建军。汪精卫深感以前没有自己军队的苦恼，决心组建一只自己的军队。只要有了军队，有了实力，他的政府才能摆脱傀儡政权的地位，日本也无法对他随心所欲地控制。汪精卫效法孙中山办军校的方法，主办起“中央军政干部训练团”，由中央军委直接领导，汪精卫亲自兼任团长，陈公博兼任教育长，周佛海兼教务长。训练团的对象是收编的投奔他们的地方杂军，训练以三个月为一期，自上而下，一直训练到排长为止。汪精卫的国民政府最多时曾有军队百余万，但在短短的一两年时间里汪精卫还得不到军队的绝对效忠，１９４３年日本显出败色后，许多投奔汪精卫的军队又转投蒋介石。另外日本对汪精卫的建军也十分警惕，所以汪精卫的建军计划成果也不明显。
汪精卫成立政府后比较成功的一件事就是“清乡”。所谓“清乡”就是清除国民党残军，共产党新四军在乡村中的势力，建立起汪精卫政府统治的末端机构。经过１年多的时间，完成了江苏、浙江、安徽三省的清乡工作。以往日军是在秋收的时候出动军队武力收缴粮食，不但引起很大的民愤，而且收缴到的粮食也不多。汪精卫政府在“清乡”地区改为政府出面征收粮食，结果日占区百姓渡过了没有日军侵犯骚扰的安稳的一年。
１９４１年１２月８日，日军偷袭美珍珠港，太平洋战争爆发。不少人以为日本向美国宣战是丧失理智的疯狂行为，其实日本对美开战也是有国民感情为基础的。
日本在历史上就一直处于人口非常过剩的状态，对外移民是日本解决巨大人口压力的一个好办法。由于美国是最富有吸引力的移民国家，１９世纪末日本开始了移民美国的热潮，大量日本人纷纷移居美国。然而日本移民在美国却受到严重的种族歧视和迫害，当时美国的很多州规定禁止“有色人”拥有土地，许多在美国出生的日本移民的二世、三世，虽然已成为地道的美国公民，但仍然被禁止拥有土地，只能从事低贱的职业。
当时中国移民在美国也同样受到严重的种族歧视和迫害，但中国政府向来不对自己的人民负责，对自己的同胞被外国人迫害充耳不闻。而日本政府却是一个负责任的政府，日本就美国歧视迫害日本侨民的问题提出了抗议。于是美国开始制定限制日本移民的“排日移民法案”，１９２４年美国制定了“关于移民问题的宪法修正案”，事实上完全禁止了日本向美国的移民。
当时美国对来自欧洲的白人移民完全没有人数限制，但是从１９２４年到１９４５年日本投降，美国没有批准过一个日本人移民美国。这明显是对日本人、以及亚洲有色人种的歧视。当时美国的“排日移民法案”，在日本引起了很大的民愤，国内反美情绪高涨，使日本的亲美派陷入了穷地，刺激日本走上了狂热民族主义的道路。这是日本偷袭珍珠港的远因。
造成日本对美开战的直接原因是美国的石油禁运。当时日本９０％以上的石油依赖美国进口，在依赖飞机军舰坦克的现代化战争中，只要美国切断日本的石油供应，日本必然陷入不战自败的困境。据近年的一些资料显示，美国的美孚石油公司在１９２０年代就发现了中国的大庆油田。但美国政府却不让美孚公司公布这个发现，反而让美孚公司对外宣称在中国东北没有找到石油，还装模作样地提出一个“中国贫油论”的理论，把中国的石油判了死刑。
当时日本为了摆脱石油被别人卡脖子的窘境，也在中国东北勘探寻找石油，但凡是美国人勘探过的地方日本人就不再去勘探了，他们相信在美国人勘探过的地方真的没有石油。日本人万万没有想到美国人会骗他们，真相信了“中国贫油论”，没有继续在东北勘探石油。如果日本人发现了中国东北的大庆油田，日本也很可能不会因为美国禁运石油而去偷袭珍珠港，第二次世界大战的历史就要改写。后来日本人知道美国人欺骗他们时，感叹输给美国人输得心服口服，美国人战略眼光的高明真是没话说。
太平洋战争爆发后，汪精卫提出代表中国向英美宣战，并向日本提议南京政府派兵到太平洋前线与日军共同作战。汪精卫向日本提出此项建议的目的主要是为南京政府建立一只强大军队找理由，但是日本并没有同意汪精卫的参战计划。日本人毕竟对南京政府的忠诚持有疑虑，帮南京政府建立起强大的军队后，中国人会不会把枪口掉过来对准自己？
１９４２年以后日本在太平洋战线上投入了主要兵力，在中国战场上已捉襟见肘。南京政府也看出日本的窘境，逐渐采取强硬的态度，要求日本交还主权，扩大政府力量。１９４２年９月２２日，汪精卫向访问南京的日本特使，前平沼骐一郎提出了强化南京政府建议，汪精卫在建议中要求日本不要继续干涉南京政府的行政和经济。１９４３年１月９日，南京政府与日本签订了《租界返还和废除治外法权》，将英法租界和日租界返还中国。１９４３年２月２日，汪精卫发出主席令，撤除国旗上“和平、反共、建国”字样的黄色三角巾，使国旗恢复了原来的模样。１９４３年１０月３０日，南京政府和日本重新签订了《华日同盟条约》，大大改善了１９４０年签订的《华日基本条约》中的主权丧失部分。
虽然汪精卫利用太平洋战争大大改善了南京政府的地位，但如果日本战败，汪精卫的努力将一切付之东流。１９４３年以后，日本已露败迹，南京政府的官员也感到忧心忡忡，一旦日本败战，他们的出路在哪里？周佛海等不少高官开始暗地里和重庆方面取得联系，为自己准备一条退路。
蒋介石的重庆政府和毛泽东的中共也对汪精卫政府十分注目。俗话说：“两湖熟，天下足”，汪精卫南京政府正是占据了中国最富庶的地带，和上海这个最大的国际都市。日本战败后，南京政府投向重庆和延安的哪一方，就会大大增加该方的力量。蒋介石通过周佛海等旧部下拉拢南京政府，毛泽东也试图和汪精卫接近。１９４３年３月７日，中共代表冯龙在上海与周佛海秘密接触，冯龙说他是受中央军事委员会副主席刘少奇的直接指派，中共知道这件事的只有毛泽东等最上层三、四人，但中共和南京政府的交涉似乎没有什么成果。
１９４３年８月，汪精卫的健康开始恶化。１９３５年遇刺时留在背部未取出的子弹造成的隐患，使汪精卫经常感到背部、胸部及两肋的剧烈疼痛。１１月２１日，日本政府派内科专家黑川利雄教授到南京为汪精卫检查身体。汪精卫希望将体内的子弹取出，但黑川认为还是保持现状，不取为好。黑川走后汪精卫的病痛日益加剧，又请南京日本陆军医院院长后藤治疗。后藤认为病痛是由于子弹压迫神经所致，认为非取出弹头不可，并保证手术能够成功。汪精卫同意施行手术，１２月１９日后藤亲自主刀为汪取出了子弹。
但手术后汪精卫的病情突转恶化，体温上升，下肢麻痹。１９４４年元旦以后，汪精卫已不能从床上坐起。１９４４年２月，日本政府再派黑川到南京为汪诊治，黑川认为弹头取出后汪的两腿才变得麻木，是脊椎压迫神经所致，形成“多发性骨髓肿”。“骨髓肿”是一种外伤引起的疾病，没有有效的医治方法，死亡率高达９０％。黑川建议汪精卫前往日本，用其先进设备为汪治疗。３月１日，名古屋帝国大学的日本神经外科医学权威斋藤真教授奉首相东条英机之命，到南京为汪精卫会诊。斋藤会诊后同意黑川的诊断，认为汪有必要到日本进行治疗，宜早不宜迟。
１９４４年３月３日，汪精卫在陈壁君及其子女的陪同下，乘专机去日本就医。临行前汪精卫召集陈公博、周佛海到病床前召开会议，并写下手书：“铭患病甚剧，发热五十余日不能起床，盟邦东条首相派遣名医来诊，主张迁地疗养，以期速愈。现将公务交由公博、佛海代理，但望早日痊愈，以慰远念。兆铭。”
汪精卫飞抵日本后，住进了名古屋帝国大学医院的特别病房里。汪精卫的住房除了极少数高级医务人员知道外，其他人员毫不知情。３月４日，名古屋帝国大学附属医院组织黑川利雄、斋藤真等八名教授对汪精卫进行会诊，再一次确诊为因子弹头在体内过久，诱发成为多发性骨髓肿，第四至第七胸椎骨的肿胀已由背部向前胸扩散，严重压迫脊髓神经。会诊结束后，斋藤亲自主刀对汪施行“椎弓切除”，切除左右胸背骨七片，以缓解汪精卫的疼痛。手术后，汪精卫感觉尚好，失去知觉两个月的双腿也恢复了知觉。
但到１９４４年９月，汪精卫的病势又开始恶化。汪精卫问主治医生黑川教授：“请坦诚地告诉我，我的病能治好吗？如果治不好的话，我想回中国。”黑川说：“请放心，我保证一定能治好。”这当然是医生经常用来安慰病人的话。１９４４年１０月，汪精卫的病势转危。日方得知汪精卫病危后，不少高官前来探望，病房中摆满了垂危病人不可能下咽的水果和点心等慰问品。
１１月８日，美军对名古屋进行大规模空袭，医院将汪精卫转入地下室。因地下室没有暖气设备，非常寒冷，汪精卫因此得了肺炎。次日汪精卫体温高达四十度，呼吸困难。１１月１０日午后，病房中传来汪夫人陈壁君的大声呼叫。黑川教授赶入病房，见汪精卫浑身颤抖，痛苦不已。黑川握住汪精卫的手查看脉搏，汪精卫吃力地说：“我要回中国……”，这成了汪精卫最后的话。
１９４４年１１月１０日下午４时２０分，汪精卫停止了呼吸。汪精卫去世后的第二天，日本现任首相小矶、前首相东条英机和前首相近卫文吕等人赶到医院向汪精卫的遗体告别。特别是前首相近卫在汪精卫的遗体面前默默站立了一个多小时，汪精卫今天的下场可以说是近卫一手造成的，也许他感到有些内疚。汪精卫的遗体于１１月１２日由专机运回中国，小矶首相、近卫等人前往机场为汪精卫的遗体送行。
汪精卫生前酷爱梅花，曾把南京的市花定为梅花。汪精卫在名古屋大学养病时，曾赠送名古屋大学纪念红梅树苗株，种在病房前，现在还有两株尚存。汪精卫死后葬于南京郊外的梅花山，蒋介石还都后将汪精卫的坟墓炸毁，遗体烧却。
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