一岁1521 年（明武宗正德十六年辛已）4 月23 日出生在浙江省湖州府乌程县。父潘夔，母闵氏。家中兄弟四人，他排行第四。"公生而颖异"。
七岁1527 年（明世宗嘉靖六年丁亥）治春秋，能文章，补博士弟子。
十三岁1533 年（明世宗嘉靖十二年癸已）公以高才生廪于学。
十四岁1534 年（明世宗嘉靖十三年甲午）公之二兄潘仲骖举于乡。
二十一岁1541 年（明世宗嘉靖二十年辛丑）公二兄潘仲骖登进士第。
二十九岁1549 年（明世宗嘉靖二十八年已酉）中举，获乡试第一。
三十岁1550 年（明世宗嘉靖二十九年庚戌）3 月，登进士。
12 月，授九江府推官。上任后，因为能明察冤案，主持公道，改革驿站制度，罢免繁重的工役，颇受当地人民欢迎。"民大德之"。从31 岁到33岁，均在九江府任推官。
三十四岁1554 年（明世宗嘉靖三十三年甲寅）正月，以能名，升任江西道监察御史。4 月23 日，其父僦庵公卒，年63 岁。
5 月，公回籍守制三年。
三十七岁1557 年（明世宗嘉靖三十六年丁已）正月，守孝期满，起授河南道监察御史。
4 月，京师三殿遇火灾。公奉诏核大木于南都。或云巨材多湮地中，撤民居数十可尽得。公则请无毁民居，按籍钩稽，果得万木于荷池中，民皆安堵。同年，公之二兄潘仲骖自刑部郎中被贬大名通判，修大名府志。三十八岁1558 年（明世宗嘉靖三十七年戊午）仍官河南道监察御史。该年七月，黄河大决溢，从新集至小浮桥故道250 余里淤塞。三十九岁1559 年（明世宗嘉靖三十八年已未）调任广东巡按御史。到任后，首先逮捕了贪官潮阳县令，在当地引起强烈反响，"风裁肃然。"四十岁1560 年（明世宗嘉靖三十九年庚申）仍任广东巡按御史。行"均平里甲法"，广东士民大便。破海寇，不言功。能虚心待下，倾听来自不同社会阶层的各种意见，"使人人得尽所欲言，民隐吏弊无隔阂者。"临离开广东时，当地群众遮道挽留，并肖像以祠之。四十一岁1561 年（明世宗嘉靖四十年辛酉）6 月，改调河南道御史，提调北直隶学校，督学顺天，好友徐中行王世贞以诗赠之。到任后，主持选拔考生，秉公办事，不徇私情，所奖拔士多斌斌显者。四十二岁1562 年（明世宗嘉靖四十一年壬戌）仍官顺天。五月，内阁首输严嵩被劾罢，严嵩之子世蕃亦被逮下狱，后又放归南昌家中。随后，朝中诸官如鄢懋卿、万寀、唐汝楫等纷纷被劾革职闲住，"俱坐严嵩父子党也。"四十三岁1563 年（明世宗嘉靖四十二年癸亥）12 月，被升任为大理寺右寺丞。同年，好友李迁为工部侍郎，总理河道。四十四岁1564 年（明世宗嘉靖四十三年甲子）10 月，升大理寺左寺丞。11 月，严嵩子世蕃因图谋不轨再次被逮下狱。四十五岁1565年（明世宗嘉靖四十四年乙丑）6 月，升任大理寺右少卿。同年三月，御史林润上疏数严世蕃父子罪。疏入，上怒，诏下三法司讯状。潘季驯此时作为大理寺高层官员，无疑直接参与了这桩案件的审理工作。
7 月，黄河决邳县飞云桥，东注昭阳湖，运道淤塞百余里。
10 月，公升大理寺左少卿。
11 月6 日.自少卿擢督理河道右佥都御史，佐工部尚书朱衡治河，从此开始治河生涯。7 日廷谢，22 日到济宁任所。时黄河泛滥，朱衡主开新河，与公意见相左。四十六岁1566 年（明世宗嘉靖四十五年丙寅）2 月，朝廷迟工科给事中何起鸣勘河。潘季驯仍力请恢复黄河和运河故道未被采纳。在他的一再请求之下，才同意恢复留城以下运河旧道50 余里。留城以上运河改道昭阳湖东岸，开南阳至留城新河140 余里。
9 月，新河工程基本告竣。新河既成，公又疏请勘查黄河上游情况，因工部尚书朱衡不同意而作罢。
11 月，潘母去世，公遂去官回家守孝。四十七岁1567 年（明穆宗隆庆元年丁卯）
丁母忧，家居课子，"浑似一老学究"。5 月，新河工成，上有诏褒奖，晋公右副都御史。公仲兄潘仲骖因事被逮下狱，公奔走诸当事者以救之。四十八岁1568 年（明穆宗隆庆二年戊辰）公家居守孝。时翁大立任总河。首辅徐阶致仕。张居正晋礼部尚书。四十九岁1569 年（明穆宗隆庆三年己已）4月，王世贞抵湖州任知府，与公来往甚密。
7 月，黄河决邳县，自考城虞城曹单丰沛抵徐州，千里之间，俱受其害。
总河都御史翁大立请于梁山之甫别开一河以避秦沟浊河之险，即所谓开泇河议是也。诏令相度地形，未成。五十岁1570 年（明穆宗隆庆四年庚午）春，家居。常与王世贞陆理之辈登岘山，登飞英塔，王世贞有诗记之。不久，王世贞卸任回家，公过弇园访之，世贞纪以"十韵"诗，并以书报。
同年秋7 月，黄河决下邳，注睢宁，出小河口，淤运道百余里。八月，公奉诏以原官第二次出任总理河道。11 月11 日与翁大立接交。12 月赴邳州料理河工。五十一岁1571 年（明穆宗隆庆五年辛未）正月16 日，开始兴工，大治邳睢决河。塞决筑堤，开渠引水攻沙。4 月，工将竣，黄河又自灵壁双沟而下大决口，北决三处，南决八处，以及其他小决口40 余处。公上书自劾。
遂又奏上《议筑长堤疏》，提出"欲图久远之计，必须筑近堤以束河流，筑遥堤以防溃决，此不易之定策也。"6 月，奏上《正漕复通疏》，阐述束水攻沙思想之来源，陈述他反对留决口使两河并行的观点。邳睢间工程稍稍就绪，他又以山东久旱，拨棹而西，策划闸河水源工程。整个治河工程于10 月完毕，河归故道，漕运又通。是役，公率丁夫五万，浚匙头湾以下正河80 里，筑缕堤三万余丈，先后塞诸决口。
共费帑金92000 两，10 月工毕，出官民之舟于积淤者以数万。工毕，公请录效劳诸臣，遭工部尚书朱衡批驳。
11 月，勘河给事中雒遵还，在张居正等授意下，劾季驯驱运船入新溜，多漂没。公被晏官冠带闲住。公即归，好友徐中行为诗慰之，王世贞为序赠之，以重公行。五十三岁1572 年（明穆宗隆庆六年王申）春，朝廷命工部尚书朱衡经理河工，以兵部侍郎万恭总理河道。二人至，罢泇河议，专事徐邳河工，修筑长堤自徐州至宿迁小河口370 里，并缮丰沛大黄堤。正河安流，运道大通。
公被劾回家后，构成毗山草堂，筑祝亲家庙，日读书其中。王世贞辈赋诗赠之，次和颇多。当时为诗题咏者，如吴国伦王世贞王世懋董份诸人，皆足称道。
同年5 月庚戊，明穆宗去世。6 月10H，明神宗朱翊钧即位。6 月16 日，在内官冯保的参与下，首辅高拱被罢官回籍闲住，张居正被擢为首辅大学士，开始了他10 年改革的生涯。五十三岁1573 年（明神宗万历元年癸酉）河道总督万恭因与漕督王宗沐发生矛盾，被弹劾罢官。五十四岁1574 年（明神宗万历二年甲戌）秋，河、淮并涨，傅希挚由山东巡抚调任总理河道。五十五岁1575 年（明神宗万历三年乙亥）2 月，总河都御史傅希挚请开泇河，未能批准。8 月，河决砀山一带而北；淮亦决高家堰而东。黄、淮两岸漂没千里，河道淤浅，阻漕数年。冬，吴桂芳以兵部左侍郎总督漕运，接替原漕督王宗沐。五十六岁1576 年（明神宗万历四年丙子）3 月23 日，潘季驯奉圣旨以原职巡抚江西。6 月29 日赴江西上任。抵任后，清邮传，省徭役，皆以谕旨通行，为海内式。五十七岁1577 年（明神宗万历五年丁丑）在江西兴钱法，辟书院。又组织修筑德化县桑落堤70 余里，五阅月告成。
7 月，公长兄潘伯骧于湖广桂阳县令任上去世。公具疏乞休未允。12 月，因巡抚江西政绩卓著，被召为刑部右侍郎。公在江西任所具奏疏，凡50 篇，俱载于《潘司空奏疏》。
同年，河、漕衙门矛盾激化，河道傅希挚议塞崔镇决口束水归槽；而膺督吴桂芳欲冲刷成河以为老黄河入海之道。廷议以二人意见不合，改傅希挚巡抚陕西，而以山东巡抚李世达代。未几，又改世达他任，命吴桂芳兼理河漕。未逾月，卒。五十八岁1578 年（明神宗万历六年戊寅）2 月丁酉，升潘季驯为都察院右都御史兼工部左侍郎，总理河漕事务兼提督军务。公第三次主持治河。
3 月初10，朝廷正式颁布"敕谕"。
4 月，季驯疏辞，上以河漕多虞，总理任重，不许。
6 月，公赴任济宁，随即沿河勘查灾情，然后提出了全面治理黄、淮、运河的总体规划书《两河经略疏》，条陈了"治河六事"。
7 月，奏上《河工事宜疏》，提出了工程管理方面的"河工八事"。
8 月，上疏请求勘查河南境内的黄河故道，争取上下游全面治理。后遭地方官吏的反对未成。
9 月15 日，"两河"工程正式开工。
10 月，先是潘季驯交章论劾徐州道副使林绍治河无状。继而林绍散布浮言，反诬季驯。其议相左，各相论列。张居正亲自出面支持潘季驯，"著林绍冠带闲住。"12 月，公在高家堰工地上亲自督工。沐雨栉风，冲寒触暑，与夫役日相从于畚锸之中。五十九岁1579 年（明神宗万历七年已卯）2 月，"两河"工程初见成绩。3 月戊申，奉圣旨：赏潘季驯江一麟银各30 两，紵丝二表里，潘季驯还加赐大红獬豸紵丝衣一袭，以示优劳。
10 月，两河工成，潘季驯奏上《河工告成疏》，报告治河始末及完工情况。朝廷以两河工成，赏总督河道官潘季驯等银币有差。
是役也，筑高家堰堤60 余里，归仁集堤40 余里，柳浦湾堤东西70 余里，塞崔镇等决口130 余处，筑徐州、睢宁、邳州、宿迁、桃源、清河两岸遥堤56000 余丈，砀山、丰城大坝各一道，徐、邳、丰、砀缕堤140 余里，建崔镇、徐升、季泰、三义减水石坝四座，淮安、扬州间堤坝无不修筑，费帑金56 万有奇。六十岁1580 年（明神宗万历八年庚辰）2 月，因河工告成，工部开叙效劳诸臣，朝廷降旨加总河潘季驯太子少保、工部尚书兼都查院左副都御史，荫一子入监读书。
4 月23 日，公60 岁生日，王世贞和世懋兄弟等为诗文寿之。
夏5 月，淮河雨涝，洪水直薄泗州城。御史徐用宾给事王道成等请敕河臣治之，公具疏以辩。公任总河，每被谗毁者，多以此故。
6 月，朝廷命凌云翼以兵部尚书兼都查院右副都御史，往同潘季驯经理未尽事宜。不久，改季驯为南京兵部尚书。季驯上疏辞谢，朝廷不准。张居正去信道明其中原委，以示安慰。
10 月，泗州乡官常三省等人联名上揭诬告潘季驯治河不当，威胁泗州及"祖陵"安全。公上《高堰请勘疏》，驳斥常三省等人的浮言。朝廷卒如公议，革常三省职为民，命公继续修筑高家堰石堤以终前功。六十一岁1581年（明神宗万历九年辛已）任南京兵部尚书，参赞机务。公致信王世贞兄弟述近况："弟白下之游，视昔劳逸顿除，而愁楚之怀，较胼胝时更切。酬恩未能，还家未得，优谗畏讥，日坐魔障中，无可为翁道者。"六十二岁1582年（明神宗万历十年王午）任官南京兵部尚书。南京悍卒久习公名，无哗者。
会京口告变，公不为动，人情恃公而安。
公之子潘大复中学。
6 月，内阁首辅张居正去世。万历七年潘季驯第三次治河成功，与张居正的支持有直接关系，"季驯之再起也，以张居正援。"张居正一死，他所导演的改革活动也就宣告中断。
冬12 月，张居正在内宫的得力助手太监冯保以罪谪奉御，被安置南京。
张居正在朝中的支持者也纷纷被动得罪去。"于是弹击居正者纷起矣。"六十三岁1583 年（明神宗万历十一年癸未）
正月，潘季驯改官为刑部尚书，加太子少保。公具疏辞免，上不许。
2 月，公入京陛见。他曾亲自记录了这次陛见的感受："不佞于此月12日入城，偶值廷试诸事。今方得觐天颜。入籍34 年，始见朝仪。窃以为荣矣。"召为刑部尚书后，仍不安现状，锐意改革，"公谓法例参错，吏得以意轻重。乃折衷划一，琐科条以请。遂著令颁行之。"随旨天寿山，上赐麒麟服。
10 月，上以漕河工完，赐公及凌云翼等，赏赍有差。公虽已身离河工，但心仍时时牵挂之。同年某月，他写信给吏部尚书，恳请尽快拔擢河官张誉。
他说："仆以此河相为命，故虽去任，而犹寝食此于河也。"六十四岁1584年（明神宗万历十二年甲申）仍官刑部尚书。
3 月，公倾其囊资为家乡人民设计兴建的潘公桥正式动工。桥长140 尺，宽20 尺，为五孔涵洞。共耗银2500 余两，历时五年后才建成。
5 月，已故首辅张居正家被抄，其家属尽被禁锢，其长子敬修亦自缢死。
事闻，申时行等与六卿大臣合疏请少缓之。刑部尚书潘季驯复持疏言："居正母年逾八旬，旦暮莫必其命。"语尤激楚。于是神宗诏留空宅一所，田10顷，瞻其母，而尽削居正官，夺玺书诏命，以罪状示天下。
先是，御吏李植、江东之辈与大臣申时行、杨巍相讦，季驯力右时行、杨巍，痛诋言者，言者文怒，遂劾季驯党庇居正，落职为民。
7 月17 日，神宗命黜刑部尚书潘季驯职为民，夺其诏命，从江西道御史李植劾也。从此，潘季驯在家闲居四年。
公罢官后，友人王世懋等纷纷来信慰问之，称："海内旁观人自有公论"，"我翁但静观终有天定之日。"为他抱不平。六十五岁1585 年（明神宗万历十三年乙酉）公家居。同年，御史蔡系周、李栋、董子行等纷纷上疏为季驯鸣不平。称："陛下欲雪枉，而刑部尚书之枉先不得雪"。"功臣被逐，外议不平，恳乞洞察，以昭公论，以快人心事。"上诏俱夺其俸。其后论荐者仍不已。六十六岁1586 年（明神宗万历十四年丙戌）公家居。其子潘大复登进士弟。六十七岁1587 年（明神宗万历十五年丁亥）公家居。其子潘大复出任溧阳县令。
同年，戚继光卒。海瑞卒。六十八岁1588 年（明神宗万历十六年戊子）
4 月庚午，工科给事中梅国楼举荐原任刑部尚书潘季驯堪总河之用。时季驯已镌职为民，而科臣谓其向在河上有筑浚功，会李栋、董子行、蔡系周、常居敬等亦先后荐之，故部复起潘季驯都察院右都御史总督河道兼理军务。
5 月11 日，明神宗敕谕，第四次任命潘季驯总理治河。自吴桂芳后，河漕皆总理，至是复设专官。
5 月16 日接到部咨，17 日接到首辅申时行的书牍，20 日即收拾行装，告别家人，昼夜兼程，赶赴上任。
6 月1 日抵淮安，次日便到任受事，并随即将高（邮）宝（应）柳湾请（江）浦及邳（县）徐（州）一带湖河诸堤，各处闸坝，逐一查阅。随后赴济宁总河衙门。
7 月，公巡视"两河"工程。在给申时行的信中写道："奔走弥月，南北2000 里间河堤闸坝，种种在目，兴废举坠，俱有条理。"9 月9 日.神宗皇帝驾幸大峪山临阅寿宫，并观永定浑河水情，问治黄情况。潘季驯闻讯后奏上《恭诵纶音疏》，力陈"治河之法，惟有慎守河堤，严防冲决。"10 月，奏上《申明修守事宜疏》，陈述"河工人事"：一久任部臣；一责成长令；一禁调官夫；一预定工料；一立法增筑；一加帮真土；一接筑旧堤；一添设堤官。上命依拟行。
10 月丙午，公请罢开复黄河故道、及凿支渠、合泌、卫诸议，一意修筑堤防。上报可，违者听总河参治。
12 月，公奏上《申明河南修守疏》，再次指出：河南黄河上流因非运道所经，往往忽视，以为无虞，而不知上源既决，运道未有不阻者。故修守之法，在河南尤属紧要。
同月，公上疏请求停寝皆家营支河工程。这是一项分洪工程。六十九岁1589 年（明神宗万庆十六年已丑）4 月，部分河工告竣。
6 月，黄水暴涨，汹涌异常，决开数处堤防，冲入夏镇运河，浸坏田庐，溺死居民，造成很大的损失。潘季驯闻讯马上赶赴灾区组织抗洪抢险。6 月18 日，闻夫人去世消息，不胜伤悼。但仍茹痛奔驰于治河工地。
7 月，泗州城护堤竣工。
10 月，黄河决口尽塞，河工告竣。工部叙治河各官，潘季驯等受到嘉奖不等。
11 月，潘季驯奏劾嘉兴府部运通判刘应台于济宁启闸，福建进表都司邢坦于汶上县启闸，走泄水利，搁浅粮船，乞并究治，以肃漕规。上允之。七十岁1590 年（明神宗万历十八年庚寅）
正月15 日，巡视邳睢间河工。
2 月，遵例请求致仕，上不允。
4 月23 日，公70 岁生日。诸名公来信祝贺之。
夏，黄河水大溢。洪水漫过徐州城堤，徐州城内积水者逾年。众议迁城改河，潘季驯则据理反对，并请开魁山支河以泄城中积水。
8 月16 日，因病发，回济宁调理。
9 月，泗州城堤工竣。
10 月11 日，公疾病再次发作，上疏请求退休养病，奉旨仍不准辞。
11 月10 日，再次上疏乞休，仍未获得批准。同月，公之密友王世贞卒。
12 月壬申，原任工部尚书朱衡治河有功，土人立祠。至是，都御史潘季驯请加修茸，改为敕建祠宇。上从之。
该年底，在潘季驯的亲自主持下，治河专著《河防一览》辑成。
该年内，共计筑成单口、幸安、双沟、马家浅、洋山、峰山请格堤。潘季驯认为，缕堤即不可恃，万一决缕而入横流，遇俗而止，可免泛滥；水退，本格之水仍复归槽，淤留地高，最为便益，永无分流夺河之患。实际上就是淤滩固堤之策。七十一岁1591 年（明神宗万历十九年辛卯）2 月，潘季驯再次上疏乞休，两经票拟，俱不批发。大学士申时行等以漕运将行，河防甚急，本官既已告病，恐循误事，为患匪轻，具题请旨。
3 月，潘季驯题称河防吃紧，伏秋为严，而臣三疏乞休，病已阽危。故请求着各司道河官画地分管，分段巡行。如有疏虞，照地参究。上从之，仍着潘季驯在任调治，用心经理督察。
闰3 月初3，涂州魁山支河竣工，这是一项排泄城市积水的工程。历时一月，费仅数百，却可省迁城改河之累。公上疏归功于司道诸官。
同月，大学士申时行寄书慰问。公亦致书大学士许国，述衰病之状，并论继任人选。
9 月，泗州水患异常。公暑、州治水淹三尺。其城内原有水关，后因淮水高于城壕，故筑塞水关以防淮水内灌，以至城内积水不泄，居民大部淹没。
10 月，潘季驯带病亲赴泗州勘视河工，赈济灾民，商量对策，主张移泗州于盱眙县，而反对掘开高家堰导淮人江。
11 月，上《河防未尽事直疏》，正式把淤滩固堤作为一个基本的治河方法提出来，主张"放水于平地内以图坚久"。认为沙随水入，地随沙高，庶消患而费可省。
12 月初9，公二品职九年考满，诏复原官，为太子少保，工部尚书，兼右都御史，阶资德大夫，勋正治上卿，予三代诰。潘季驯仍具疏乞休，凡四上。上难其代，固留之，不准辞。七十二岁1592 年（明神宗万历二十年壬辰）
正月，因上《议处泗州积水疏》与诸臣意见不合，上书大学士，自请罢黜。
南京河南道监寡御史聂应科弹劾潘季驯衰老无裨，疲驾负乘。潘季驯上疏辩护，并请求罢免自己的总河职务。工科都给事中杨其修也上疏认为潘季驯勋茂劳久，呕血骨立、被言请告，当允其归。
4 月，总督河道尚书潘季驯被罢归乡。将去，条上《并勘河情疏》，对自己治河的具体经验进行了全面阐述，重申："臣领河事凡四任矣，壮老于斯，朝暮于斯，耳闻目击，稽往验来。总之，水性不可拂，河防不可弛，地形不可强，治理不可凿。人欲弃旧以更新，而臣谓故道必不可失也；人欲分支以杀势，而臣谓浊流必不可分也。"潘季驯四任治河，前后27 年，习知地形水势，以借水冲沙，筑堤束水，为河漕兼利之策。下至木石桩埽，综理纤悉。以劳疾，累疏乞休，不允。至是，泗州大水，与抚按议浚治不合，得请归。而分黄导淮之议起矣。七十三岁1593 年（明神宗万历二十一年癸已）公家居，得风痹病，半身不遂。七十五岁1595 年（明神宗万历二十三年乙未）阴历四月十二日，潘季驯病逝于家，葬于三墩（在乌程县北二十五里）潘季驯别号印川居上。娶施氏，封夫人。
有四个儿子。长子潘大复，万历十四年进士，为溧水、东明二县令；次皆以文学世其家。
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