李宗仁虽全力支持蒋介石，但蒋不愿李宗仁手握重权，因此定都南京后，蒋千方百计要 削弱李的军权，从此两人交恶，演出了一出助蒋又反蒋的闹剧。
1929年1月，在蒋介石的旨意下，“国军编遣会议”在南京开幕。这个会议的矛头是 对准李宗仁、冯玉祥、阎锡山的，而主要是李宗仁。混乱岁月，李视军队如命根，要他削减 军队显然办不到。会议遭到了李宗仁的强烈反对。这使蒋很恼火，对李耿耿于怀。政治手段 解决不了，蒋决心以武力来达到自己的目的。
第一期北伐胜利后，李宗仁的桂系势力大增，白崇禧部驻扎华北；张定潘控制上海，黄 绍弘占据广西，李宗仁亲率第四集团军驻防武汉。此外，与李宗仁过往甚密的李济深控制广 东。桂系控制这些地盘，使蒋介石心怀不安。蒋曾与冯玉祥在汤山洗澡时的一席话，颇能说 明他的这种心理：“常话说，平、粤、沪、汉这四个地方拿在手里头，全中国就都在他们手 里头了”。
李宗仁势力的庞大和发展，对独裁的蒋介石有着严重的威胁。于是，蒋决心首先除掉 他。
1929年2月初，蒋派人秘密运送大批弹药，取道江西，接济湘南的鲁涤平及其第二 军，以便对武汉的李宗仁第四集团军用兵时取两面夹攻之效。没有不透风的墙，这一秘密被 李部将领夏威、胡宗泽、陶钧发觉，夏、胡、陶年轻气盛，又仗着部队战斗力强的优势，在 没有征得李宗仁同意的情况下，采取突然袭击的方式，以武汉政治分会会议的名义罢免了鲁 涤平的职务，以何键取而代之，并对湖南用兵。夏、胡的行动，在南京的李宗仁还蒙在鼓 里。21日凌晨，海军署长陈经宽忽来南京成贤街李宗仁邸宅，说他接到长沙海军电台告 急，武汉用兵长沙，武装解决了鲁涤平手下的于部，原因不详。李宗仁听了大为惊诧，知道 部下闯下了弥天大祸，后果不堪设想。李当即化装，偕侍从副官季光潜潜往下关，连夜搭乘 火车赴沪，住迸法租界海格路陈光甫的“融园”。亏得李当机立断走得快，他出走后不久， 陈果夫、何应钦先后往李宅探询李的踪迹。李的妻子郭德洁是位聪明人，她估计李已到了上 海住下，才于第二天晚上告诉他们李已赴沪。
武汉的军事行动，使李遭到了舆论界的诋责，李无奈，遂于3月1日，在上海发表谈 话，声明拥蒋，“促进统一”。然而蒋介石却把胡、夏、陶在武汉的举动看作借口消灭李宗 仁势力的好机会，因此不肯罢休，从而演出了蒋桂战争的独幕剧。
3月15日，在蒋介石的主持下，在南京召开了国民党第三次全国代表大会。会上，蒋 发表演说：有人认为两湖事件是局部问题，此乃错误认识。地方军人，目无中央，骄恣成 习，积而有此重大违法之举。蒋的话实际上宣布了李宗仁的罪状，也表明了他对桂系用兵的 决心。21日，蒋介石把李济深软禁于汤山。李济深被软禁，李宗仁感到上海不是栖身之 地，继续呆下去极为危险，决定避回广西。3月22日，李在上海市长张定潘的安排下，带 着副官乘专车去中国饭店。正如张定潘预料的那样，李的汽车一出门，蒋介石特务的汽车就 紧跟不舍。李进饭店上楼后，立即又从后面工杂人员专用的搂梯下去，坐上已经准备好的另 一辆汽车，飞驰黄埔江边市政府专用码头，匆匆上了汽艇，直开吴淞口外，搭乘邮船转往香 港。蒋介石见李宗仁避匿香港，非常恼火。27日，在他的指使下，中央委员会开除了李的 党籍。同日，蒋介石又以国民政府名义下令付伐李宗仁。蒋在讨伐令中说：李宗仁、李济 深、白崇禧等，“借革命之名义以消灭革命”，“实力国民革命之障碍，三民主义之叛 徒”，除“着即免其本兼各职，听候查办”外，令前方各军对李宗仁的部队”痛加讨伐”。
3月28日，朱培德奉蒋介石之命，为第一路军总指挥，率第三、五两军，从九江、南 昌攻打武长路，以截桂军退路；刘峙为第二路军总指挥，率第一、三军，由皖、鄂边界沿长 江西取武汉，韩复榘为第三路军总指挥，率第六、七军回南阳、信阳，南袭武汉。
对于蒋介石的军事讨伐，李宗仁早有所料，他在逃离上海前，已电告汉口第四集团军司 令部参谋长张华辅，命何键为第一路司令，守湘东；叶琪为第二路司令，守武长路；夏威为 第三路司令，守黄陂、祁家湾一线；胡宗泽为第四路司令，守阳罗；陶钧为第五路司令，守 三、四两路军的中间地带。双方的军事部署，预示着一场大规模的决战。由于蒋介石军队人 多势众，加之李宗仁手下的俞作柏、李明瑞、杨腾辉被蒋介石收买，4月4日，蒋军占领武 汉。4月15日，胡宗泽、陶钧、夏威在蒋军的追击下，通过孔庚向蒋投降，通电下野，部 队全为蒋收编。李宗仁在北伐后期统领的第四集团军在短短3个月中就化为烟云。
蒋介石在解决了武汉桂系部队的同时，又通过重新起用的唐生智，领兵向平、津白崇禧 部进攻。大兵压境，且唐部绝非孤军作战，白知处境不妙，即弃部逃亡，由天津经海路往香 港，与李宗仁“作伴”。
为了彻底打垮李宗仁的势力，蒋介石在4月19日发布“以根本铲除桂逆之目的，拟即 由湘、粤、滇三路进攻广西”的命令。李宗仁到香港后，并未耽搁，即与白崇禧入广州。5 月初又由广州返回广西梧州。蒋得悉李宗仁、白崇禧入广西，即密电黄绍弘将他两人扣押。 黄、李、白，是广西的首领，曾经患难与共，重大事情总是三人抱着一团，因此蒋介石的密 令无济于事，但蒋的紧逼，促使李下决心对蒋孤注一掷。5月5日，李宗仁组织了南路护党 救国军，自任总司令，发出反蒋通电，命白崇禧、黄绍弘领兵分两路进兵广东。但李宗仁兵 力有限，经不起蒋介石部的反击，于6月初败回梧州。6月下旬，粤军在蒋介石的军事配合 下，先后攻占桂林、梧州。李宗仁在广西无立足之地，再次逃亡香港。至此蒋桂战争结束。
李宗仁逃到香港后，住在罗便臣道92号，这是一座位于半山之中的3层楼洋房，原系 陈炯明在广东失败后来港避难时的栖身之地，如今成了李宗仁的匿身之所了。李虽说败逃香 港，但毕竟是一位风云人物，到港后不久，来访者便络绎不绝。
不过蒋的轻动干戈，引起了连锁反应。蒋桂战争未了，冯玉祥预感到蒋在打败李宗仁 后，将会锋转西北，对准自己。为了“自我保护”，冯于5月15日，在郑州扯起了“护党 救国军西北总司令”的旗帜从平汉、陇海两线发动反蒋战争，于是蒋冯大战迫在眉睫。蒋恐 李宗仁、白崇禧在香港与冯暗通款曲，策动粤桂起义，为冯声援，乃向香港总督交涉，逼李 出境。李、白无奈，10月初离港，不久到达越南的海防。他们刚到海防不久，广西政局发 生了很大变化，俞作柏、李明瑞脱离桂系。李宗仁决心东山再起，在黄绍弘的精心安排下， 顺利回桂，重主广西。不久李又率八桂兵再度入湘作战，参加倒蒋战役。
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