一天傍晚，荀彧正躺在床上休养，忽传曹操派人来慰问他了。来人带了一盒珍贵食品，说是主公丞相的心意，荀彧有些疑惑，打开食品盒一看：空的！荀彧明白了，这是要他自己绝食。荀彧悲愤难言，在极度忧郁病苦之中服毒自尽了，死时才55岁。
曹操得到荀彧自杀的消息，叹了一口气，感到有些懊悔，便下令厚葬荀彧，又追封他为“敬侯”。
大约人过中年，晚年未至之时，心胸转窄。曹操又生性多疑、诡诈。早年，初出茅庐，大业未举之时，他心胸广阔，谦卑虚心，多年征战下来，姜也老了、辣了，便较少需要他人进劝上谏了，反需顺言美语了。
尽管他多次发布《求言令》、《求贤令》，然而，纵观其晚期，不再见到很多谋士上言，很多贤士进阶了。
见到的却是众多谋士能臣，故人旧怨一个个被他除去，公元213年，建安十八年，春季，正月，曹操在濡须口击破孙权江西（长江西岸）大营，孙权亲率7万人的江东部队抵御。僵持一月有余，曹操观察孙权的船舰、武器以及军队的严整，叹息说：“生儿子应该像孙权，至于刘表的儿子，不过一只猪狗！”孙权写信给曹操，说：“春季已到，江河水势将涨，阁下应该迅速撤退。”另附一小纸条：“足下不死，我不能安枕。”曹操阅后，对手下将领说：“孙权不欺骗我！”
遂即班师。
五月，献帝指定冀州的10个郡，作为曹操的采邑，因曹操长期驻扎邺城，而邺城是十郡之一，又是魏郡太守的治所，故称此冀州十都为“魏国”，擢封曹操为魏公，仍任丞相，兼冀州牧，加“九锡”，并赏赐：御车（大辂）、警卫车（戎辂）各一辆，黑色雄马八匹，龙袍龙帽，附带红色木屐，封国国君（诸侯）专用音乐，跟六佾舞蹈，（佾舞，是一种方阵舞，纵横人数相等，纵八人横八人，共六十四人，称“八佾舞”天子专用）；朱红色大门，从斜坡台阶登堂，武装卫士300余人，象征权威的大刀巨斧各一把，红色弓一把，红色箭100支，黑色弓10把，黑色箭1000支，美酒一坛，附舀酒用的白玉杓瓢。
七月，在魏国开始建立天地祭坛（社稷）和曹姓祖先祭庙。魏公曹操，献出3个女儿给献帝刘协，作为妃嫔第一级“贵人”。
正当曹操与孙权交战之时，刘备乘机攻击益州（四川省成都市），取代刘璋，做了益州州长，又命关羽镇守荆州四郡，至此，蜀中尽归刘备，三分天下有其一了。
这一年，谋士荀攸逝世。荀攸深怀智谋，行事严密。自从追随曹操东征西战，常常运筹帷幄之中，当时的人以及他的子弟，都不知道他说的什么。曹操常说：“荀彧推荐善良的人，不获任用，就不停止；荀攸排除邪恶的人，不看到免职，永不罢休。两位荀尚书对人的评价，时间越久，越证明它的正确，使我终生不忘。”如今两位已亡，郭嘉早逝，曹操身边几乎已无人能比得上这三位的谋略，只有一个司马懿，但尚年轻，才能未发。
东汉王朝自从迁都许都以来，汉献帝刘协不过是端坐他的宝座而已，左右侍从和卫士全是曹操的人。
议郎赵彦，常向刘协陈述时势及对策，曹操大感厌恶，于是找了个借口，把他杀了。
七月，曹操再度东征孙权。返回许都后，曹操向献帝呈报出兵情况说：“孙、刘各霸一方，不肯归降朝廷，怎么办啊！”
献帝刘协今年也是34岁的人了，当了二十几年窝囊皇帝，常常是敢怒不敢言，有气无处发，此刻见曹操如此问他，就随口回了一句：“全由魏公定夺吧。”
曹操一听，觉得献帝语气不顺，很不高兴地说：“皇上怎么说这样的话，别人不知道，还以为我欺负皇上。”
刘协无法控制自己的恐惧，豁出去了，大胆地说：“阁下如果愿意辅佐我，我感激不尽；如果不愿意辅佐我，求你开恩，放我一条生路。”
曹操一听，脸色大变，频频行礼，请求告辞，从此不再参见。
一天，曹操借口要查清皇后伏寿的父亲伏完生前的不轨行为，抄了伏完的家，搜出了一封13年前伏皇后写给老父的密信，信中指责曹操残暴无情，连母亲腹中的胎儿都不放过，请老父想办法秘密对付曹操。
曹操得知，怒不可遏，争命御史大夫郗虑“持节”，前往宫中，收缴皇后的印信，命尚书令华歆充当助手，逮捕伏皇后。
伏寿紧闭屋门，藏到夹墙之中。华歆拆掉夹墙，把伏寿拉出来。这时，刘协坐在殿外，请郗虑就坐。
伏寿已不成人形，披头散发，光着双脚，一面走，一面哭，经过刘协身旁，哀号着说：“能不能救我一命？”
刘协说：“我自己也不知道活到哪天呢？”说完，转过来对郗虑说：“郗公，天下难道真有这种事！”
皇后伏寿遂被关入宫廷监狱（暴室），不久即被处决，所生两个皇子全用毒酒灌死，伏氏兄弟及娘家人被杀的达100多人。
公元215年，建安二十年，正月，伏皇后被害后不久，献帝立曹操的女儿曹节当皇后。
三月，曹操亲自率军攻击张鲁，七月，大军进抵阳平关（陕西省勉县西），张鲁打算献出汉中投降，老弟张卫不肯，率数万人固守关头，沿山筑城，长达10里。早些时候，张鲁这边投降曹操的人，向曹操报告：“张鲁容易攻破，阳平关下，南北两山相距很远，无法严密防守。”曹操相信，可是，等到兵临关下，却发现完全不是那么回事，曹操不禁叹息：“别人的看法，很少能使人满意。”
曹操下令进攻阳平山上各城。山陡如削，不能攀登，一时难以攻下，而士卒伤亡太多，粮草又快吃尽，曹操心情沮丧，打算切断山下通道，班师而回。
曹操一生经历战争无数，可以说自他陈留起兵，近30年以来，没有一年没有战争，他遭遇过的比这次攻城更为艰苦、更为险绝的也有许多次，为何以前从不见曹操沮丧乃至准备无攻而返？
刘邦是中国历史上最幸运的开国君王，他只苦战7年（前208—前202年）就做上皇帝宝座；刘秀则苦战15年（公元22—36年）才统一天下；而曹操苦战了30年之久，不过使中国初定而已，政权并不巩固，仍需他南征北讨，纵是钢筋铁骨，30年艰辛，也都磨损，何况肉体人身？
大将军夏侯惇、将军许褚，传唤已攀登上山的部队撤退，想不到前锋部队在夜中迷失道路，竟忽然闯入张卫另一大营。营中大惊，一时崩溃，夏侯惇、许褚得到报告，不敢相信会有这种事，亲自察看后，方才报告曹操，曹操立即向张卫大营攻击，一举击破张卫。
张鲁听说阳平关失守，也无意再战，不久便向曹操投降，曹操遂占有汉中。
丞相主簿司马懿建议曹操：“刘备用诈术劫持刘璋，蜀地人民还没有心服，他又正远在江陵与孙权争夺土地，这个机会不可错过，我们占据汉中，益州震动，如果大军压境，他们一定瓦解，圣人行事，既不可以违背时机，也不可以不顺应时机。”
谋士刘晔也讲若不及时乘胜占领蜀地，刘备、诸葛亮定会安定蜀地，那时便不易攻取。
曹操听了，默不出声，许久才说：“人，最痛苦的是不能自我满足。我们既得到陇地，却又在盼望得到蜀郡。”
于是班师。
九、太子之争关羽之死
公元216年，建安二十一年，五月，汉献帝晋封曹操“魏王”。
最初，中尉崔琰推荐杨训给曹操，曹操礼聘他。
等到曹操晋封王爵，杨训上书歌功颂德。有人讥笑杨训阿谀世俗，虚伪浮夸，责备崔琰不该推荐这种人。
崔琰向杨训要了奏章草稿观看，写信给杨训说：“呈递奏章，是一件好事，不过天有不测风云。”当时和崔琰有仇的人，乘机向曹操检举：“崔琰态度傲慢，怨恨诽谤，悖逆不逊（全是无根据的人身攻击）。”曹操一听大怒，逮捕崔琰下狱，剃光头发，罚当奴工。
检举者进一步陷害：“崔琰当奴工，会见宾客时，手捻胡须，两眼直往前看，好像对谁发怒。”（又是无稽之谈）曹操遂下《赐死崔琰令》，迫令他于狱中自杀。
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