杨坚称帝后，一顺百顺，隋将韩僧寿、李充在河北山、鸡头山两次大破突厥的进犯，隋将梁远又在尔汗山大败吐谷浑，斩其名王。高丽、靺鞨也遣使来朝。
当时，杨坚的隋朝只是继北周后拥有北中国大部分地区，江南的南朝陈国恰值陈叔宝在位，那位爷是位中国历史上出名的荒唐皇帝。杨坚称帝后，陈叔宝派大臣到这个北方邻国以进贺名义查验真情。听说隋帝状貌不凡，就让使臣袁彦把隋帝杨坚的相貌画回来看看。展开画幅后，见到杨坚魁伟沉毅的姿容，吓得陈叔宝“大骇”，掩面说：“我不欲见此人”，马上令人把画像拿走。
本来，杨坚受周禅之初，同陈国很想搞好“睦邻友好关系”，当时陈宣帝在位，倒对杨坚不大在乎，也不约束陈兵侵掠北境。隋军曾一度派大军南征，恰好陈宣帝崩逝，“兵不伐丧”，隋文帝杨坚下令班师，遣使赴吊，信中也谦恭地“称姓名顿首”。陈后主觉得隋兵是退走而不是撤走，见来信更加自骄，复信内有“想彼统内如宜，此宇宙清泰。”之句，惹恼了隋文帝。
陈后主不恤政事，荒于酒色，成天与一帮诗人文臣（时人称之为“狎客”）通宵达旦酣饮，后宫美貌华服的妇人数以千计，其中以张丽华最受宠爱。张贵妃发长七尺，光彩照人，聪明伶俐，进止从容，又不妒忌，常常亲自给后主拉皮条，大为后主爱幸。陈叔宝不仅自己吟诗作赋很专业，对音乐也造诣精深，是大师级水准，自制《玉树后庭花》曲，沉浸于妙曲曼舞和醇酒之中，流连忘返。
隋文帝觉得时机可行，对大臣高颖说：“我是天下百姓父母，岂可限一衣带水而不拯之乎！”588年，他下令大作战船，以晋王杨广为元师，总督八十总管征讨陈国。同时，隋朝复印三十万份写有陈后主十二大恶事的征讨诏书遍致江南各地，其中内容翔实，语气慷慨：
“陈书宝据手掌之地，恣溪壑之欲……驱逼内外，劳役弗已；穷奢极欲，俾昼作夜；斩直言之客，灭无罪之家；欺天造恶，祭鬼求恩；盛粉黛而执干戈，曳罗绮而呼警跸；自古昏乱，罕或能比。君子潜逃，小人得志。天灾地孽，物怪人妖。衣冠钳口，道路以目。重以背德违言，摇荡疆场；昼伏夜游，鼠窃狗盗。天之所覆，无非朕臣，每关听览，有怀伤恻。可出师受律，应机诛殄；在斯一举，永清吴越！”
隋国起如此大军逼境，陈后主竟然丝毫不慌。他对侍臣左右说：“王气在此，想必无忧。齐兵三来，周师再来，无不摧败。他们怎么又做这种费力无功的事情呢。”佞臣孔范也一边附和：“长江天堑，自古以此为限分割南北，隋虏岂能飞渡呢！守边将领妄言事急，想以此邀功。为臣我常常觉得自己官小，隋军真的有胆来攻，我趁机立大功弄个太尉当当。”言毕君臣欢笑、奏乐、饮酒、赋诗，一如往常。
这一边，杨广手下大将贺若弼、韩擒虎等人势如破竹，南北两道一路攻来，拨城陷阵，很快就渡过长江，包围建康。即便此时，城内仍有十多余万甲士，欲与隋军奋战。陈叔宝本性怯懦，也不懂得劳军鼓励，只知道日夜啼泣，娘们儿一样以泪洗面，大事都交给文臣施文庆。施文庆怕武将有功对自己不利，在如此危急关头仍旧私字当头，将领们一切防御守备的计划全被他压下不上报，没有一件得以施行。
很快，城溃兵逃，百官遁跑。陈叔宝自己也跑到景阳殿后，藏入井中躲避。隋朝军人冲进宫内，遍寻后主不见，发现井里有人，向下喊叫，无人应声，就大声嚷嚷要用大石头砸下去。陈后主在井内忙叫唤“下面有人”。隋兵丢下绳索，往上提拉时觉得非常重，拽上来一看，竟是荒唐后主和张贵妃、孔贵嫔三个束在一起，果真是临到亡国也保持“不爱江山爱美人”的秉性。与之相比，时年十五岁的太子陈深沉毅安详，安坐阁内，一旁有太子舍人孔伯鱼侍立，隋兵闯入时，陈深安坐如常，并发言问候：“戎旅在途，非常辛苦吧。”成日攻伐杀戮的隋兵此时也为这位皇族少年的雍容气度所慑服，全都立于原地向太子陈深行军礼。
当时的隋军元师杨广年仅二十岁，英姿飒爽，挥军直入建康。安顿好吏民之后，斩杀佞臣施文庆、沈客卿等人，为民除害；封存府库，资财一无所取，江南民众都称颂杨广的贤德。在他的指挥下，得陈国三十州，一百郡，四百县，军功赫赫，隋朝最终得以混壹南北。
589年四月，陈叔宝和陈国的王侯将相二百多人连同陈国的服舆宝器、天文图籍等等，一并展览似地被铁骑围押着，在骊山上演“献俘”的大戏。在加封杨广为太尉并赐与大量财物后，隋文帝命内史令宣诏痛斥陈国君臣的过失和亡国罪行。陈叔宝与陈国王子、群臣都惶恐跪伏，屏息流汗。
虽然杨坚把他所篡夺的周朝宗室皇族杀得一个不剩，对陈叔宝一族却很宽厚，并赏他三品官，每次朝宴时还怕陈叔宝伤心，嘱咐乐师不许演奏江南音乐。不料，陈叔宝奏称说每次朝会自己没有官号，要隋文帝给他实封一个官当当，隋文帝苦笑，说道：“叔宝全无心肝。”听监守的人说陈叔宝天天喝得大醉，很少有清醒的时候，隋文帝还真为陈后主身体着想，让监守官员节制供酒，不久就又下令：“任他喜欢供酒吧，否则他不畅意喝酒，日子肯定也过不舒服。”并把陈氏宗室子弟分置各州，赏赐土地衣物，派人护卫。本性严酷的杨坚之所以能容忍陈氏子弟存活，主要是这一大家子没人能对隋朝构成威胁（如果像南唐后主李煜那样再写什么怀念故国的诗词，说不定早被弄死）。
说来也怪，在南北朝皇朝迭兴、杀戮至惨的时代，只有南朝陈国四个皇帝及宗室子弟皆得善终，也真是个奇迹。后来，跟随隋文帝东巡游幸，陈叔宝还献诗一首：“日用光天德，山河壮帝居，太平无以报，愿上东封书。”称颂隋帝功德，表请封禅。隋文帝心中十分快意，他目送陈叔宝下殿时，又叹息说：“如果陈叔宝把作诗和喝酒的心思用于治国，又怎会有今天呢。”
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