导致巫蛊之乱爆发的因素极为复杂，略言之有以下五端：
1．武帝晚年多病，孤立，多疑。
2.朝中形成了分别以武帝为中心和以太子为中心的两个政治中心、两种政治势力。
3.为监督和制约刘姓及卫姓亲贵，武帝扶植了以江充为代表的超常规监察势力。
4.朝中还出现了试图取代卫太子、卫皇后的刘屈氂（丞相）、李广利一派新兴外戚势力。
5.匈奴背景的胡巫。
巫蛊之祸发生的根本原因，则是由于汉武帝与太子刘据不仅存在政治理念的分歧，而且在朝中形成了两个政治中心。
卫太子是卫皇后所生。元狩元年（前122年）刘据被立为太子。当时他是武帝下诏预立的法定继承人，布告天下，在全国臣民中有着广泛的影响。
此时卫子夫贵居皇后，太子之母，其弟卫青在太子出生前已任车骑将军，全面主持对匈奴的军事。元朔五年（前124年）卫青升任大司马大将军，不仅掌有重大兵权，而且成为武帝新设立的朝廷最高决策机构中朝的首领，卫氏权倾一时。
在武帝和太子并存的长时间里，朝延中存在着两类官僚。一类是积极追随武帝的开边、兴利、改制、用法即“大有为”路线的一派朝臣，如桑弘羊等。一类是拥护“守文”的太子主张温和路线的所谓“宽厚长者”一派。
武帝和太子既然各有一班为自己效力的臣僚，他们的关系就超越了宫廷生活中的父子关系和个人关系，而具有两种相矛盾的政治势力和政治路线的性质。
这两种政治势力的矛盾，在形势变化的时候，有可能激化起来。
在武帝执政初期、开边攻伐匈奴的战争中，卫青立有大功。但随着其权势的加重，也引起武帝的猜忌。十多年的对匈奴战争，使汉皇朝取得了开疆拓土的巨大胜利，也造成了以卫青、霍去病为代表的军人权势集团的崛起。
卫青“凡七出击匈奴，斩捕首虏五万余级。一与单于战，收河南地，置朔方郡，再益封，凡万六千三百户；封三子为侯，一千三百户，并之二万三百户。其裨将及校尉侯者九人，为特将者十五人。（《汉书·卫青霍去病传》。）
霍去病“凡六出击匈奴，其四出以将军，斩首虏十一万余级。浑邪王以众降数万，开河西酒泉之地，西方益少胡寇。四益封，凡万七千七百户。其校尉吏有功侯者六人，为将军者二人”。（《汉书·卫青霍去病传》。）
在卫青、霍去病两位名将周围聚集了一批战功卓著的军人，包括：李广、张骞、公孙贺、李蔡、曹襄、韩朔、苏建、李息、公孙敖、李沮、张次公、赵信、赵食其、郭昌、荀彘、路博德、赵破奴等，皆有名于时。他们或出将入相，或为九卿郡守，成为朝廷政治中的股肱之臣。
而这一军事集团，通过卫青与卫皇后及太子以母系血缘纽带而相联形成了特殊的关系。（西汉政治中母权影响甚重，表现为后妃干政，如吕太后，窦太后，王太后，卫皇后。）
有这样的权力集团为后盾，刘据作为储君，太子地位之巩固，自不待言。
但是，卫氏亲属皆拥重权，且多跋扈，早已引起武帝警惕。元狩元年（前122年）武帝破格擢拔年轻的霍去病任骠骑将军。不久又擢升二十岁的霍去病与卫青并列大司马、大将军，分掌兵权。虽然霍去病是卫青的外甥，但此举显然也有制衡和牵制大将军卫青之意，分其军权，防止军权集中于卫青一人之手。“卫青为大将军，霍去病才为校尉。已而皆为大司马，青日衰，去病日益贵。青故人门下多事去病，唯任安不肯去。”
但对于卫太子，霍去病则也是其舅表兄弟，仍属至亲。
卫霍集团的势力都环绕聚集在太子周围，形成了一个新的政治核心。这个集团中还包括部分刘姓诸王，权贵子弟。因此，在元狩、元鼎、元封年间，以太子为中心，事实上形成了足以牵制影响武帝一些重大决策的以卫霍集团为后盾的一种新兴政治力量。
围绕在卫皇后周围的卫氏集团之所以遭到武帝的疑忌和翦除，根本原因是由于这个集团与卫太子具有特殊关系。
对此，谨慎而聪明的卫青并非全无知觉。有一次卫青部将苏建（苏武之父）劝卫青召士养客。卫青说：“过去魏其、武安侯多养士，上为之切齿。我作为臣下，只应当恭敬侍奉皇上，召士养客何为？（实际上，卫青对于这样一种权势集团的形成，是存有顾忌的。苏武的父亲，苏建曾告司马迁这样一件事：“吾常责大将军至尊重，宜择贤。”大将军谢曰：“自昔魏其武安之厚宾客，天子带常齿。彼案附干大夫，招贤屈不肖者，人在之柄也。人臣奉法尊职而已，何与招士？”“骠骑亦仿此意。”）
惟名器与位不可久居。元狩六年（前117年），卫青的长子卫伉“坐法失侯”。五年以后，卫青的另外两个儿子，阴安侯卫不疑、发干侯卫登，“皆坐酎金失侯”。这显然是武帝对当时权势盛大的卫氏的一种警告。
卫青死后不久，其内亲、老部下公孙贺即被灭族。武帝对公孙贺将取先予，先扬后抑。公孙贺对此似也已有所察觉。当公孙贺被武帝任命为丞相时，他不喜反哭，拒绝受印，说：这下我家完蛋了。（太初二年，公孙贺被任丞相。“时朝廷多事，督责大臣苛严。公孙贺大哭，不受印绶。顿首涕不旨起。上与左右见贺悲哀，感动下泣曰：扶起丞相。贺不肯起。上乃起去。贺不得已，拜受。”出曰：“我从是殆矣！”）后来果然巫蛊狱兴，“卫氏悉灭”，而事因起于公孙贺。在武帝杀公孙贺后曾说：“故丞相贺倚旧故，乘高势而为邪。占美田以利子弟宾客，不顾元元。无益边谷，货赂上流，朕忍之久矣，终不自革。”
公孙贺之狱与卫太子之狱，实际都是针对削弱卫太子及卫氏集团而发的。所以《汉书》记江充之所以敢无所顾忌地侵犯卫皇后和太子，正是因为他已预先“知上意。”
元封五年，大将军卫青死。此前霍去病及名相公孙弘、大儒董仲舒也皆已死。董、公、卫、霍四人对武帝元光以后的新政影响极其重大。他们的去世令刘彻感到孤独和失落。
天汉年间，武帝再次下诏辟征才士，谓“名臣文武欲尽。”他在诏中说，马有性烈奔踢不服人者却能驰聘千里，士有背俗特行而有奇才者可立奇功，他要求举荐这样的人。“诏曰：‘盖有非常之功，必待非常之人。故马或奔踢而致千里，土或有负俗之累而立功名。夫泛驾之马， 斥弛之士，亦在御之而已。其令州郡察吏民有茂才异等可为将相及使绝国者’”，云云。
这一求贤诏，显示了武帝试图再次拔擢新人的雄才大略，但也表明了他对已存在于朝中的旧官僚权贵集团的不满意。
武帝感到需要更新一批新的政治血液，来继续完成尚未完成的彻底消灭匈奴的宏图远志。对朝中已存在的旧权势集团，汉武帝则决心不断任用酷吏，劾之以峻法，力求加以抑制。
武帝一朝，始终大力拔擢重用来自下层社会平民出身的文法酷吏，利用这种人对贵族势力的嫉恨，来抑制朝中的权臣、贵戚和王侯。
天汉年代以后，武帝重用江充，首先是看重他敢于出首举劾赵王，不畏诸侯权贵。同时也是为了让他能作为鹰犬来抑制太子周围的亲王、列侯、贵戚。因此他授予了江充很大的信任和权力。
天汉年代以后，随着汉帝国疆土的不断扩张，由于对外不断用兵，国家财力匮乏，人民的负担加重，社会中的不满在上升。
元封四年，黄河水灾，关东流民二百万，流离失所，天下不安。天汉二年，山东流民暴动，群盗蜂起。
与匈奴的长期战争，汉军节节胜利。特别是元狩四年漠北大战后，匈奴王庭远遁贝加尔湖。汉军已控制过去在匈奴境内的大片地域，汉对匈战争由此已由自卫战争变成侵略性的。
持续不断的对匈奴战事和开拓西部新疆域的屯戌运动，已变得日益劳民伤财，其意义开始受到质疑。在天汉年间匈奴单于向汉庭示好以后，朝中要求停战和绥靖的呼声也高涨起来。
随着朝野上下内外批评声音的上升，卫太子周围的军功封侯集团也已厌烦艰苦的远征。他们的呼声无疑影响到太子的政治倾向。
在这种内外形势下，卫太子提出对内与民休息，停止酷敛，对外与匈奴和解，停止征伐四夷的新政方针。迫于舆论和形势的压力，武帝一度也开始考虑是否有必要作出调整。
天汉以后，武帝乃以“征和”为新年号。征和，有息征和平之义，也有政通人和之意。以“征和”为年号，显然表明武帝也有转变内外政策之意。此时刘彻已年逾花甲，他将部分权力和政事授予了太子。特别是在他外出巡狩期间，由太子监国。
《资治通鉴》记“征和二年”后，武帝“体不平，遂苦忽忽善忘”。而太子刘据“性仁恕温谨”，“宽厚”“守文”，与汉武帝政治风格多有不同。在其主持政务时，对汉武帝“用法严，多任深刻吏”的做法“多所平反”，于是“得百姓心，而用法大臣皆不悦”。
“及太子冠就宫，上为立博望苑，使通宾客，从其所好，故多以异端进者。”显然，刘据身边当时已经聚集了一批具有政治眼光和政治能力而政治观点与主流观点不同的人士。
“上每行事，常以后事付太子，宫内付皇后。有所平决，还，白其最，上亦无异，有时不省也。”对此，了解刘彻性格极深的卫皇后知道是不行的。故她常对太子有所规劝，不愿他立即改变武帝的既定方针。但武帝知道后，反而说皇后错，太子做得对。
武帝“用法严，多任深刻吏；太子宽厚，多所平反”；武帝坚持以武力征伐四夷，太子则主张用怀柔之策缓和彼此的关系。武帝已意识到太子政策与自己的分歧。但他反宽慰太子说：“吾当其劳，以逸遗汝，不亦可乎！（《资治通鉴》卷二二。）
实际上，正是由于与太子政治方针和理念的分歧不断扩大，武帝晚年以后明显地疏远于卫皇后和卫氏集团，转而移情于其他宠妃王夫人、李姬、李夫人，最后是钩弋夫人。
卫子夫皇后的名位虽仍一直保持，但贵为皇后想见武帝一面则日渐困难。
征和二年（前91年），汉武帝已是67岁高龄，太子也近不惑之年，连孙子都有了。然而，他能否继承皇位的不确定因素却越来越增多。
太子与武帝在许多重大问题上意见分歧，使朝臣中也分成了拥太子和反太子的两派。“群臣宽厚长者皆附太子，而深酷用法者皆毁之。邪臣多党羽，故太子誉少而毁多。”
随着时间的推移，武帝与太子间的分歧与矛盾日渐加深。正是在这种情况下，汉武帝开始重新考虑卫太子的继承权问题。卫青临死前，显然已感觉到这一点。对此，武帝与卫青曾有这样一番谈话：
“汉家诸事草创，加以四夷侵凌中国，朕不变更制度，后世无法；不出师征伐，天下不安；为此者不得不劳民。若后世又如朕所为，是袭亡秦之迹也。”
“太子敦重好静，必能安天下，不使朕忧。欲求守文之主，安有贤于太子者乎！闻皇后与太子有不安之意，岂有之邪？可以意晓之。（《资治通鉴》卷二二。）大将军顿首谢，卫皇后闻知皇帝的告谕后也为此向武帝“脱簪请罪”。
武帝还亲自安抚太子，“我为其难，你为其易”，你就安心等着做一个守成之主吧！“太子每谏征伐四夷，上笑曰：吾当其劳，以逸遗汝，不亦可乎？”太子乃有不安之意。
也就是在这种极特殊的政治背景下，以江充为代表的反对卫氏集团的一派新兴政治势力看到了机会，乘机挑拨离间。
政治权力的转移，对于最高执政者本人来说，是非常严重的事。即使是由他自己选定的继承人，也难免面对苛刻挑剔的目光。在父子政治理念有重大不同的情况下，心理裂痕最终转化为政治危机。于是，具有敏感的政治嗅觉和投机之心，又一度受到汉武帝特殊信任并赋予重要权力的江充，利用这种矛盾而制造了“巫蛊”变乱。
这个时期还有一个引人注意的情况，即武帝的宠姬李夫人家族的崛起。李夫人原是一个美丽的歌伎，通过其兄乐师李延年来到武帝身边，深受武帝宠爱，但李夫人不幸早死。她只留下一个王子刘髆，封昌邑王。李夫人有三个兄长：李广利、李延年、李季。李延年是音乐家。李季是一个市井无赖。李广利后来成为贰师将军。
武帝对李夫人爱得至深。以至李夫人死后常幻见其倩影，并且为了她写了一篇充满深情寄托怀念的“秋风辞。”李夫人临死时以儿子和兄弟相托武帝。但是，尽管武帝一生都是情色中人，却从来不会让情色或情欲操纵他的政治。象拿破仑一样，女人只是他用以调节紧张政治神经的药剂。以至他尊宠某个女人的家族，重用其亲戚，包括早年之重用卫青及霍去病，其中都往往是出于政治方面必须依靠谁的深层考虑。
霍去病、卫青死后，李广利逐渐取代了卫青的大将军地位。与主张改弦更张的卫太子不同，李广利积极支持武帝的对外扩张路线，成为武帝后期对外用兵的主要统帅。
但是，随着李广利军事地位的上升，新的李氏集团开始兴起。
太始元年，卫青旧部宿将公孙敖因妻子从事巫蛊连坐被腰斩。征和二年，族灭丞相公孙贺。而公孙贺是卫青和卫皇后的姐夫，卫太子的姨父。这实际是对太子身后的卫氏贵戚集团沉重打击的开始。与此同时，武帝则擢拔与李氏家族有姻亲关系的刘屈氂出任左丞相。
刘屈氂是巫蛊案中的一位重要人物。他是武帝的侄子，其父为中山靖王刘胜，是武帝的庶兄。但是，刘胜“好内”，夫人众多，生有一百二十多个儿子，刘屈氂仅是诸子之一，原来只任涿郡太守的小官。在公孙贺遭巫蛊案被罢相后，刘屈氂却平步青云由涿郡太守被调任中央，担任左丞相。他之所以能获得这一任命，关键原因是因为他与李广利的关系，“贰师（李广利）女为屈氂之子妻。”因此必然是出于李广利的引荐提携。
对这一牵涉裙带的任命，汉武帝实际仍是有所保留的。（“征和二年春，制诏御史：‘故丞相贺倚旧故，乘高势而为邪。公美田以利子弟宾客，不顾元元。无益边谷，货赂上流，朕忍之久矣，终不自革，乃以边为援，使内郡自省作东，又令耕者自转，以困农烦扰畜者。重事伤耗武备衰减，下吏妄赋，百姓流亡。又作为诏书，以奸传朱安安，狱已正于理。其以涿郡太守屈氂为左丞相。分丞相、长史为两府，（以待天下远方之选）。夫亲亲贤贤，周唐之道也。以澎户二千二百封左丞相为澎侯。’”）他认为这种任命只是临时的安排，同时决定对丞相一职分权为两，“分丞相、长史为（左、右）两府，以待天下远方之选。”
《汉书》记：“武帝末，卫皇后宠衰。江充用事，充与太子及卫氏有隙。”其实，江充只是一个打手或鹰犬而已。利用巫蛊推倒卫氏集团的真正幕后操纵者，其实正是这位新丞相刘屈氂和背后的李广利。
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