1937年，七七事变爆发，华北事态紧张，以内阁为代表的日本政府方面，起初是倾向于采取“不扩大事态”的方针，要求日军参谋本部尽力通过“对华交涉解决事变”，避免发生进一步的武力升级。
而日军高层则形成两派意见，即以陆军大臣杉山元为首的“扩大派”与以石原莞尔为首的“不扩大派”。梅津美治郎“模棱两可”的建议获得了支持，他认为现阶段就大举从国内向华北派兵，会对日本的国际环境产生不良影响，所以仅从关东军和朝鲜军抽调兵力是较好的选择。
然而一旦开动了法西斯战车，侵略的欲望就不断驱动它前进、再前进，华北事态事实上在不断扩大。大本营7月19日召开陆军首脑会议，讨论未来局势的发展，作战部长石原莞尔力主应尽力避免发动对华全面战争，他认为对华战争的结局极有可能使日军自身陷于泥淖而难以自拔，因此，华北日军主力应全部撤至山海关以北，同时展开外交斡旋，和平解决两国之间的问题。
原先主张“不扩大”事态的梅津却不同意石原的观点。他认为如果撤出华北，那么日本会尽失在华北苦心经营所获取的权益，还会使“满洲国”失去屏障，因此，他主张予敌一击，尽早收拾解决问题。
侵略者当然不愿意自己的侵略成果拱手让人。梅津美治郎的观点得到大本营发动侵略战争的大多数人的赞同和支持，因而，7月26日，参谋本部以参谋总长名义向中国驻屯军下达了准许使用武力的命令，随后向华北增派3个师团约21万兵力。日军侵华战争由此全面展开。
随着战争的不断扩大，战线的不断延伸，为了更有力地进行侵略战争，近卫文内阁于1935年5月进行了一次大的人事变动。众望所归的梅津美治郎这次却没有当上陆军大臣，而另一个侵华急先锋，比梅津资历略浅的板垣征四郎被选入阁，担任陆军大臣。梅津美治郎内心自是一番失落。
官场失意的梅津美治郎来到中国华北战场，任华北第一军司令官，主要任务是指挥“治安肃整作战”。1939年9月7日，梅津美治郎接到大本营的调令，任命他为新的关东军司令官，接替前任植田谦吉指挥关东军。能出任声名显赫的关东军司令一职，这多少对没当上陆相的梅津是一种安慰，他把这里当成自己施展侵略“才华”的用武之地。在梅津美治郎上任之前，1939年5月，日苏之间发生了“诺门坎事件”的军事冲突，关东军一部遭受重创，几乎全军覆没。后经外交斡旋双方签订了停战协定。但大受打击的关东军势必需要有一个人来重新“经营”一番，梅津美治郎就是这个人选。
因而，梅津美治郎上任后的主要任务是：收拾“诺门坎事件”后的残局，扩充关东军，加紧战备建设，继续扶植“满政府”进行“剿匪”活动，加紧开发和掠夺资源。与前任一样，活跃在东北大地上的抗日武装力量也一直是梅津美治郎的“心头大患”。上任不久，他就开始了“大讨伐”的计划，目标主要集中于以北满为主要活动基地的东北抗联和活跃在热辽地区的八路军。
坚持抗战的东北抗联战士在“清剿”中国共产党领导的抗联时，狡猾的梅津美治郎吸取以前的教训，制定了新的作战计划，不再采用大规模集中“进剿”的老做法，而是先以重兵占据抗日游击区周围的据点，对抗联各部施行长期封锁和分割包围，企图把抗联战士饿死、冻死在密林之中。同时关东军组织“讨伐队”、“警防队”、“特搜班”、“工作班”等，运用以往的“踩踏战法”、“篦梳战法”，再辅以新发明的所谓“壁螽战法”进行“长追”。此外，梅津美治郎加强对当地民众的控制，进行经济封锁，以达到“匪”民分离的目的，从而断绝抗日联军的衣食之源。
在这种疯狂武力“讨伐”与控制根据地群众并用的残酷“围剿”中，抗日联军受到严重损失，许多将领相继牺牲，部分骨干力量被迫转移。
同时，对热辽地区活跃的八路军抗日武装力量，梅津美治郎如法炮制地命令关东军展开“讨伐”。1942年1月至11月，关东军的一支宪兵队在兴隆县各乡进行大搜捕，仅1月22日一天就逮捕了423人，其中150人被投入监狱。整个热河地区从1942年1月至6月就逮捕了1300余人。
他们大都是坚持在热河地区开展抗日斗争的八路军地下工作者和抗日群众中的骨干，热河地区的抗日力量因而遭到严重损失。
梅津美治郎在“大讨伐”的“成果”面前，颇有一番自得。不过，他担任关东军司令，另有一个重要的使命就是加强对苏战备。1941年6月22日，德国对苏联发动突然袭击，苏德战争爆发。
一心关注时局的梅津美治郎觉得这是日本对苏联发动攻击的大好时机，他立即向大本营提出让关东军入侵苏联远东地区的建议。在向大本营报告的同时，梅津美治郎以关东军司令部的名义向所属部队发出与该报告内容相同的通知，其中称“随着德苏开战，在有关时局的事项中，为了处理业务需要与平时截然区分者，从现在起决定用关东军特种演习(略称关特演)的秘密称呼。”关东军在“关特演”的名义掩护下，开始进行大规模的以对苏进攻为核心的备战活动。
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