6月向外交系统派出8个工作组，并态度鲜明地支持工作组的工作。
6月27日主持召开亚非作家紧急会议，并代表中国政府致贺词，坚决抵制造反派对大会的冲击。
7月25日毛泽东召开会议，决定撤消工作组，并于次日政治局会议上宣布：派工作组犯了方向路线性错误。会后，陈毅说：我们现在是乾纲独断。
8月1日至12日出席中共八届十一中全会。全会通过《中国共产党中央委员会关于无产阶级文化大革命的决定》（“十六条”）。8月出席外交系统各单位批斗工作组的大会，为各工作组承担责任，并教育造反派。电话劝止包头钢铁厂造反派企图批判游斗苏联专家的行动。在外交部红卫兵成立大会上拒绝当“红司令”。派人劝阻外交部造反派的抄家行动。9月下旬在国务院的总结会上，陈毅主持进行的外事口的“文化革命”运动因坚持了共产党的领导受到好评。
10月初宴请华东各省第一书记，讲伯恩斯坦背叛马克思、恩格斯，赫鲁晓夫背叛列宁、斯大林，现在又有人大捧毛主席，提出：“他不当叛徒，我不姓陈！”
11月13日与叶剑英、贺龙、徐向前在工人体育场和8万多名军队院校学员见面。发表讲话，教育学员们听从党委领导，学好路线斗争，并批评极左的思想行动。
11月29日在工人体育场再次接见上访军校学员，发表讲话。两次讲话稿传遍全国。
11月30日在工人体育馆向1万多上访工人讲国际形势及我国国际地位的提高，勉励工人们回去抓革命、促生产。
1967年66岁
1月24日在人民大会堂向学生和群众作了检查，周恩来总理作了总结。
陈毅成为第一个获得“解放”恢复工作的副总理。
1月28日毛泽东签发了稳定军队的“八条”命令。
2月13日、16日在怀仁堂的中央碰头会上就坚持共产党的领导、保护干部的大多数、稳定军队等与谭震林、李先念、李富春、叶剑英、徐向前、聂荣臻等一起向野心家、阴谋家们作斗争，被污蔑为所谓大闹怀仁堂的“二月逆流”。
2月16日夜在中南海外事口会议室接见归国留学生代表，讲话长达7小时，向野心家、阴谋家们猛烈开火，并说文化大革命的后遗症10年、20年不治。
2月19日至3月18日因所谓“二月逆流”而一再受到错误批判。
7、8月野心家们煽起对陈毅的揪斗高潮。周恩来坚决保护陈毅。在毛泽东批判王力“八·七讲话”（煽动夺外交大权的讲话）为“大大大毒草”之后，造反派的气焰稍减。
1968年67岁
2月13日外交部大字报栏贴出91位司长、大使联名写的大字报《揭露敌人，战而胜之——批判‘打倒陈毅’的反动口号》。之后，大字报的91位署名者在“中央文革”策动授意下大受批判。陈毅为保护他们，鼓励他们揭发陈毅自己。
10月13日至31日出席在北京举行的中共八届十二中全会。见宋时轮为不肯揭发陈毅而挨批判，鼓励宋时轮揭发。
1969年68岁
2月初起到京郊南口车辆厂蹲点，调查研究，每周写调查报3月5日起在毛泽东、周恩来布置下，与叶剑英、徐向前、聂荣臻每周一次举行国际形势座谈会。陈毅向中央建议恢复中美大使级会谈，打开中美关系的冰冻状况。座谈会共举行23次，至10月18日终了。
4月1日至24日出席在北京举行的中共第九次全国代表大会。被张春桥等诬蔑为“右派代表”。会上当选为中央委员。
4月28日出席中共九届一中全会。会上当选为中央军委副主席。
10月以“战备疏散”名义被下放到石家庄。
1970年69岁
7月开始腹痛并伴有腹泻。
8月28日至9月6日出席中共九届二中全会。因不了解党内斗争新情况，发言中维护毛泽东是在实践中群众中锻炼出来的天才，被诬为“二陈合流”。
10月21日因腹痛加剧，消瘦日甚，回北京。26日方为301医院收治，住院56天，无一次会诊，肠癌竟未发现。
1971年70岁
1月16日301医院以患阑尾炎为其手术，结果发现是肠癌，已有局部转移。手术后，经日坛医院吴桓兴院长门诊放疗，略有恢复。
5月1日焰火之夜，最后一次登天安门城楼，会见毛泽东、周恩来及来宾。癌症已有肺转移。
8、9月在北戴河与朱德、聂荣臻一同疗养，度过最后一个生日。
9月“九·一三”事件后，中央召集老同志座谈会。陈毅作最后的战斗，两次长篇发言揭发林彪历史真实面目。
1972年71岁
1月4日向妻子儿女作最终嘱咐：“……一直向前……战胜敌人……”1月6日23时55分逝世于北京日坛医院。
1月10日追悼会。毛泽东亲临致哀，说“林彪是反对我的，陈毅是支持我的。”“他是我们党的一个好党员、好同志。”
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