12月12日富田事变发生，陈毅受命前往处理。
本月江西省行动委员会被解散，相当于省委的中共赣西南特区委成立，陈毅为书记。
1931年30岁
3月至4月出席从3月18日至4月17日举行的中共苏区中央局第一次扩大会议。在毛泽东提议下，陈毅被增选为苏区中央局委员，呈报中央，但未获准。
4月在东固组织革命动员委员会，任主席，负责筹集粮草。
4月至10月在赣西南特区委支援反“围剿”，还率领地方武装配合作战，拔除苏区内的白色据点。此时，赣西南地区和红一方面军大打AB团，经常指示要认真调查，注重证据，对于一些查无实据的在押者批准释放，以致被李韶九等怀疑为AB团首要分子，幸得毛泽东保护。
11月上旬至中旬出席在瑞金叶坪召开的中华苏维埃全国第一次代表大会，当选为苏维埃中央执行委员会委员，被授予红星奖章。
1932年31岁
1月9日中央革命军事委员会（简称中革军委）决定设立江西省军区总指挥部。被任命力总指挥兼政治委员，指挥独立第二、第三、第四、第五、第六师及江西省所有赤色地方武装。
1月10日中革军委发布攻取赣州的军事训令。规定陈毅为支作战军指挥。红军围攻月余不下，于3月7日撤围。
3月起从江西军区陆续动员大批赤卫队和民工赴闽南支援朱德、毛泽东率领的东路军，继而又支援粤北的作战。
5月与李富春、吴德峰受命组成江西省肃反委员会。宣布：在过去红军肃反工作中作为AB团分子被杀的官兵，尚未宣布而查不清楚的，其家属如在地方仍一律以红军家属优待。
8月组织江西军区所属部队配合第一方面军进行乐安、宜黄战役。
12月中革军委决定以红一军团警卫师以及江西军区部队组成西方军。陈毅协同一军团军政主官共同指挥，主要任务是经常派出两个独立团以上的部队“在敌人的深远后方进行游击战争，配合主力红军作战”。
1933年32岁
2月至3月带领新二十二军以及江西军区部队和地方游击队配合主力红军在周恩来、朱德指挥下进行第四次反“围剿”。
6月1日在兴国筲箕窝参加兴国模范师出征誓师大会，宣读中革军委贺电并授旗。
本月中共苏区中央局在江西军区所在地宁都召开扩大会议讨论战略问题。陈毅列席了会议，并在发言中肯定了毛泽东创建红军和苏区的功绩，以及指挥一、二、三次反“围剿”所取得的胜利。
7月中共苏区中央局在宁都布置召开江西省委扩大会，清算所谓江西的“罗明路线”，点名批评邓小平、毛泽东、谢维竣古柏。陈毅不愿上台发言。
9月第五次反“围剿”开始。任西方军总指挥，率所部转战赣江两岸，配合主力红军作战。
12月中共中央和中革军委号召12月份突击扩大红军。西方军提前完成规定的任务。
1934年33岁
1月出席中华全国苏维埃第二次代表大会，再次当选全苏中央执行委员，接受二等红星奖章。
5、6月在单纯防御的苦战中深怀忧思，连续发表《几个支点守备队的教训》、《开展群众游击战争的潮流》、《最近时期西北线游击斗争的检查》等军事著作。被诬蔑为“鼓吹游击主义，实属典型的机会主义”。
8月28日在江西兴国老营盘指挥作战时负重伤。
9月在朱德、周恩来关心下，经博生医院转到瑞金云石山国家医院治疗。
10月9日红军和中央机关即将长征。周恩来到医院看望，面告陈毅：中央将率中央红军撤离中央苏区，决定任命陈毅为中共中央分局委员、中央政府办事处主任，留在苏区领导斗争。
10月13日中共中央分局书记项英到医院向陈毅传达中央有关中央苏区斗争的部署并作初步商讨。陈毅主张在掩护红军主力撤出中央苏区的任务完成后尽快分散，转入游击战争。
10月14日中共中央分局和中央政府办事处在瑞金马道口召开会议，项英传达贯彻中共中央布置的方针和任务。陈毅作简短讲话。
10月22日中革军委电项英，指示“中央军区应从22日起即宣布成立”，项英为司令员兼政治委员（按：陈毅没有军职）。
11月与中央政府办事处副主任梁柏台一起颁发第一号布告；压缩合编中央政府的部局；疏散和安排干部家属及病弱干部；布置埋藏机器与钨砂；开始分散和安置伤员。
11月22日中央军区组织力量在会昌谢坊伏击敌人，歼灭、击溃各半个旅，但暴露了自己的实力。次日，最后一个县城会昌被敌侵占。
11月下旬中央军区开始向游击战争转变，在于都宽田开办了游击训练班。陈毅也去授课。
12月与梁柏台发布中央政府办事处第三号布告，严办蛊惑拒用苏维埃货币者；发布中央政府办事处紧急命令，惩治反动分子及叛徒。
1935年34岁
1月红二十四师等部集中与敌激战，损失甚重；陈毅写了一个全面转入游击战争的指示，准备发各省委、特委，但交通已断绝，电台不通，无法下达。
2月5日中共中央书记处在项英连电请示下发来急电，指示立即转入游击战争，井指示成立中央革命军事委员会中区分会，以项英、陈毅、贺昌等5人组成，项为主席。
2月13日中共中央书记处发来详细指示，作出对游击战争的部署和指导。当晚，中共中央分局召开紧急会议传达讨论，决定分9路突围。敌封锁严密，突围损失严重，许多重要领导人牺牲。
2月中、下旬亲自在禾丰、上坪山区安排疏散最后的2000余名伤员到群众家养伤。
2月28日与项英等接到中共中央书记处传达遵义会议决议的电报，热忱拥护。
3月9日与项英、贺昌率中央军区直属队及第七十团编4个大队突围，贺昌牺牲，部队大部被打散，突围未成，退回上坪山区。
3月12日与项英带少数警卫人员穿便衣突围。3月底，到达中共赣粤边特委、军分区所在地油山。
4月上旬与项英在大余长岭召开干部会议，确定了长期坚持游击战争，保存和积蓄革命力量，准备迎接新的革命高潮的斗争方针。并将赣粤边划分油山、北山、信康赣、南山与上犹崇义5个区，将突围来的1300余人分为5个游击大队。以油山为中心建立秘密的交通联络网。
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