1927年4月蒋介石背叛革命后，武汉形势迅速逆转。5月13日，驻宜昌的国民革命军独立十四师师长夏斗寅通电联蒋反共，公然叛乱。5月21日，驻长沙的国民革命军第三十五军独立三十三团团长许克祥制造了“马日事变”，突然袭击省工会、农会，释放在押土豪劣绅，捕杀共产党员。
武汉三镇危机四伏。
此时的瞿秋白，由于日夜操劳，身体极坏，经常发烧、咳嗽、吐血，但他依旧坚持起草中央文件，处理日常工作。
6月底，武汉盛传唐生智所部第三十五军军长何键又在酝酿制造新的反革命事变。中共中央和苏联顾问鲍罗廷在慌乱中开会商讨对策，决定解散工人纠察队，以为用这种一再退让的办法，可以使国民党找不到制造事端的借口。中共中央还通过了关于国共关系的决议，作出种种让步表示，决定共产党的部长离开国民政府，将工农群众组织置于国民政府监督之下等等。以陈独秀为首的中央的这一系列决定，企图以投降式的让步拉住汪精卫、唐生智。这自然如作茧自缚，只能助长反革命势力的有恃无恐。武汉的汪精卫集团一天天向南京的蒋介石集团靠拢。在这种情况下，党内绝大多数干部越来越反对陈独秀的领导。
7月12日，根据共产国际的指示，中共中央改组，由张国焘、周恩来、李立三、张太雷、李维汉组成临时中央常委会。然而，这一组织上的应急措施已无法扭回革命的逆转之势了。瞿秋白凭政治家的敏感已看到武汉潜在的杀机，他叮嘱宣传部同志：“我们极可能被逼上梁山，同志们要在思想上积极准备，增强党性，严守党纪，一切听从党的决定。”7月的一天傍晚，他与宣传部干事羊牧之去登黄鹤楼。他们乘一只划子过江，瞿秋白望着涌动的江流心潮难平，他问羊牧之：“你看古诗中哪句能刻划我们当前的心境？”不等对方答话，他沉吟道：“‘无边落木萧萧下，不尽长江滚滚来’，多少同志在牺牲啊？？”登上黄鹤楼，面对烟水苍茫的武汉三镇和白浪滚滚的江水，瞿秋白十分感慨地说：“千百年来，多少文人雅士、英雄豪杰都似江流一去不复返。安知几十年后，我们又何尝不是如此啊！但是去要去得有价值。”
从黄鹤楼归来没几天，以国民党左派自居的汪精卫终于打出“分共”的旗帜，同蒋介石一样对共产党员和工农群众实行大屠杀、大逮捕。由国共两党第一次合作所发动的轰轰烈烈的大革命，中途夭折了。
这种风云突变的形势来得如此之快，使许多在大革命期间习惯于公开或半公开活动的各级党组织一时难以适应这种剧变的局势，就连党中央的领导层也发生了思想混乱。时任中央政治局常委的蔡和森回忆：那时“中央政治局的精神愈益混乱不振，大家都沉闷得很，又像迷失路途似的。对于每一个问题都是动摇的，犹豫的”。此时的总书记陈独秀已不再参加中央的领导工作。在决策层中，蔡和森因旧病复发而住进了医院，李立三、周恩来、张国焘于7月中下旬先后赴南昌组织发动武装起义，后又随部队南下广东潮汕地区。李维汉、张太雷都是刚刚从湖南、湖北省委负责人的岗位上步入中央最高领导层的，无论是领导资历、理论水平，还是党内的威望，都不及瞿秋白。李维汉在回忆这段历史时说：“瞿秋白在当时是比较适当的人选。建党初期秋白即在中央担任宣传和理论方面的负责工作，积极宣传马克思主义和党的政治主张，对中国革命和党的建设有贡献。在陈独秀推行投降主义时，他曾进行抵制。？？由于瞿秋白同志的理论水平比较高，无论是反对戴季陶主义，还是反对陈独秀投降主义，他的旗帜都比较鲜明，所以陈独秀的总书记职务被撤销以后，大家很自然地就推选了他。”
接替陈独秀，并非为瞿秋白所愿，他曾详细地描述过自己当时的心态：“武汉时代的前夜（一九二七年初），我正从重病之中脱险，将近病好的时候，陈独秀、彭述之等的政治主张，逐渐暴露机会主义的实质，一般党员对他们失掉了信仰。在中国共产党第五次大会上（一九二七年四五月间），独秀虽然仍旧被选，但是对于党的领导已经不大行了。武汉的国共分裂之后，独秀就退出中央。那时候，没有别人主持，就轮到我主持中央政治局。其实，我虽然在一九二六年年底及一九二七年年初就发表一些议论反对彭述之，然后不得不反对陈独秀，可是，我根本上不愿意自己来代替他们——至少是独秀。我确是一种调和派的见解。当时只想独秀能够纠正他的错误观念，不听述之的理论。等到实逼处此，要我取独秀而代之，我一开始就觉得非常之不合适，但是又没有什么别的办法。这样我担负了直接的政治领导有一年光景（一九二七年七月至一九二八年五月）。”
这里，瞿秋白流露出明显的不情愿情绪，这种情绪，主要是对他与陈独秀过去的师生般的关系的一种顾虑，而不是出自自身安危的考虑。当时，面对险象环生的恶劣形势，中国共产党面临着建党以来最严重的危急关头，在国民党残酷屠杀与党内思想组织混乱的双重压力下，瞿秋白是冒着杀身之祸临危受命的。他虽然有上述的顾虑，但没有推辞，没有退缩，而是毅然走上了党的最高领导岗位。
大革命失败后，毛泽东隐蔽在武昌。他是国民党重金悬赏缉拿的“要犯”之一，中共中央实行紧急疏散时，曾准备派他到四川去。但毛泽东要求回到自己十分熟悉，且武装起义条件正趋成熟的湖南，中央就把他暂留在武汉指导湖南省委的工作并策划秋收起义。8月初，毛泽东接到中央开会的通知，他装扮成商人，从武昌搭船过江，来到湖南会馆等待接头。8月5日，中央地下交通员来到湖南会馆，与毛泽东接上关系，把他带进汉口三教街41号“怡和新房”（今鄱阳街139号）。
“怡和新房”是座西式公寓，位于旧俄租界，三层楼，十分庄重雅致。会场设在二楼原武汉国民政府农运顾问洛蜀莫夫家里。洛蜀莫夫已回国，家中只有他夫人洛蜀莫娃，会场由前后相通的两间正房组成。
毛泽东走进会场，正在内外忙碌的中央秘书处长邓小平告诉他，会议原定7月28日举行，由于白色恐怖严重，交通受阻，外地的中央委员、候补中央委员和各省代表都无法按期赴会，会期已推迟到8月7日。邓小平还告诉他，这次会议的任务是彻底清算党在过去的错误，决定新的路线和政策。为了避免国民党特务和租界当局注意，代表们进入“怡和新房”后不能随便外出，开会、吃饭、睡觉都在会场内。
在毛泽东前后到达会场的代表有瞿秋白、李维汉、张太雷、邓中夏、苏兆征、罗亦农，任弼时、蔡和森及共产国际代表罗明纳兹等20人。
瞿秋白、李维汉主持了会议。瞿秋白代表中央常委作了党的新任务的报告。他强调：今后（一）更要注意与资产阶级争领导权，他们正戴着一个民权的假面具，我们要宣布他们是假国民党。（二）要注意群众，团结真正的左派。（三）在革命暴动中组织临时革命政府。
毛泽东在会上率先发言，他从前座第二排站起，着重讲了四个问题。
首先是国民党问题。毛泽东说，国民党问题实质是统一战线中争夺领导权的问题，中共对此一直存在模糊认识，直到现在还未解决。开始是加入的问题，继又发生什么人加入，当时大家的根本观念都以为国民党是人家的，不知他是一架空房子等人去住。其后像新姑娘上花轿一样勉强搬到此空房子去了，但始终无当此房子主人的决心，这是一个大错误。形象的比喻，生动的语言，辛辣的讽刺，使闷热难耐的会场犹如吹入一股清风，大家顿时活跃起来。
其次是农民问题。毛泽东讲到陈独秀压制农民革命，对群众运动的种种责难，讲到他将《湖南农民运动考察报告》递交中央后所遭到的冷遇。毛泽东几近愤怒地说道：“广大的党内党外的群众要革命，党的指导却不革命，实在有点反革命的嫌疑！”
军事问题是毛泽东发言的重点。大革命失败前夕，毛泽东早已预见到没有武装的恶果。在7月4日的中央常委扩大会上，他更加明确提出整军经武，准备善后的建议，他认为农民武装应该“上山”，上山可以保存力量，“造成军事势力的基础”。但当时陈独秀对他的建议置之不理。毛泽东尖锐地指出：“从前我们骂中山专做军事运动，我们则恰恰相反，不做军事运动，专做民众运动。蒋唐都是拿枪杆子起家的，我们独不管。”他着重强调：“以后要非常注意军事，须知政权是由枪杆子中取得的。”这是一个对中国革命有着极其重要意义的论断，毛泽东把武装斗争的极端重要性提到夺取政权高度的精辟论断，令与会代表耳目一新。最后，毛泽东谈到组织决策问题，提出党的上级机关要集思广益，尽心听取下级的意见。他的发言，不仅切中要害地批判了陈独秀右倾投降主义错误，总结了大革命失败的经验教训，更重要的是，毛泽东颇具独到见解地指明了中国革命的道路。他比其他人高明的地方在于，在事实的教育下，能够迅速抓到问题的实质，作出合乎实际的新的理论概括，用来改正自己原有的思想，指导今后的行动。
会议从上午到晚上整整开了一天。代表们散坐在会场内，时值武汉盛夏，骄阳似火。为了保密，门窗不能打开，整个会场像一个火炉。代表们不能走出会场，伙食是白开水就干馒头。尽管如此，代表们的情绪已一扫前些时的彷徨、沉闷，看到了新的希望。他们推选出新的中央领导机关，选举苏兆征、向忠发、瞿秋白、罗亦农、顾顺章、王荷波、李维汉、彭湃、任弼时等9人为政治局委员，邓中夏、周恩来、毛泽东、彭公达、张太雷、张国焘、李立三等7人为政治局候补委员。这次会议，是中国共产党历史上的一个重要转折点，它在危急关头纠正和结束了陈独秀的右倾投降主义，确定了实行土地革命和武装反抗国民党反动派的总方针，并把发动农民举行秋收起义作为当前党的主要任务。八七会议以坚定的革命方针重新团聚了受到重创的队伍，扭转了党员和工农群众中弥漫的悲观主义情绪，挽救了革命，挽救了党。但是八七会议也存在缺点和错误，主要是对当时的革命形势缺乏科学的实事求是的分析，没有正确估计革命力量与反革命力量对比的变化，不加分析地要求各地普遍发动武装暴动，从而助长了一些地区的盲动主义错误。
八七会议结束后，8月9日召开了临时中央政治局第一次会议，选出了由共产国际代表罗明纳兹提名的，由瞿秋白、苏兆征、李维汉组成的中央政治局常委会，瞿秋白开始正式主持中共中央工作。
这样，毛泽东与瞿秋白是被领导与领导的关系。瞿秋白很器重既有实践经验又有理论水平的毛泽东，向毛泽东征求意见，要他到上海中央机关去工作。但是毛泽东婉言谢绝了瞿秋白，他说：“我不愿跟你们去住高楼大厦，我要上山结交绿林朋友。”瞿秋白只好尊重毛泽东的意愿，同意他以中央特派员的身份去湖南发动秋收起义。不久，毛泽东便秘密离开武汉，开始了创立革命武装的伟大实践。
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