1921年6月，共产国际派马林等一行人到上海，了解中共筹备情况后，催促召开第一次代表大会，正式成立中国共产党。发起组成员李达写信与陈独秀商量后，邀请正在筹备党组织的各地各派两名代表赴上海参加一大。毛泽东即与何叔衡代表湖南，参加了7月23日至8月初的中国共产党成立大会。陈独秀因在广州忙于教育改革，没有参加大会，但大家仍选举他和张国焘、李达三人组成中共中央局，陈独秀为中央局书记。9月，陈辞去广东的职务，到上海主持党中央的工作。11月，他起草向各地发出第一个中央“通告”①，布置明年7月以前党在发展组织、青年团、工人运动和出版马克思主义著作四方面的任务。从此正式拉开了中国共产党领导中国革命的序幕。毛泽东于8月中旬回到长沙，10月10日建立起第一个湖南党支部，任书记。然后，把湖南的工作完全纳入中央领导的轨道，贯彻执行中央“通告”中布置的任务，毛泽东湖南党组织与陈独秀党中央之间，也就建立起下级与上级的关系。当时这种关系是相当融洽的：陈独秀十分关心并支持湖南的工作，毛泽东则从实际出发，创造性地执行中央的政策，高质量地完成一切任务，并积极争取中央对湖南工作的帮助。例如：10月下旬，中央指示各地派代表参加明年1月共产国际在莫斯科召开的各国共产党及民族革命团体第一次代表大会，毛泽东即派共产党员夏曦、湖南劳工会代表王光辉等前往参加。
12月中旬，马林前往桂林与孙中山会谈途经长沙时，毛泽东与支委易礼容等热情接待，并请他向工人和青年介绍俄国革命情况。
12月25日，毛泽东和湖南党支部又根据中央指示精神，通过劳工会和省学联，发动长沙工人和各界群众近万人，举行集会游行，反对美、英、法、日等帝国主义在华盛顿召开损害中国主权的太平洋会议。
1922年5月5日，湖南党支部根据中央关于纪念马克思诞生104周年的部署，通过长沙马克思学说研究社举办纪念会。到会二千余人，毛泽东在会上作了“共产主义与中国”的演讲。自然，双方彼此最大的合作和支持是围绕着党的中心工作进行的。根据中央“通告”，毛泽东把当时湖南党的工作重点放在以下三方面：一、积极而慎重地发展党员，提前完成建立长沙区执行委员会的任务。
①《中共中央文件选集》（1）第10页，中共中央党校出版社1982年版。
上述中央“通告”规定，上海、长沙等五区，明年7月以前，必须各发展30位同志，成立区委，“以便开大会（即二大——引者）时能够依党纲成立正式中央执行委员会”。湖南党支部成立后，毛泽东就努力突破新民学会的范围，在学生运动和工人运动较好的单位，积极发展党员。例如，他们先在由毛泽东创办的带有“党校”性质的自修大学和第一师范等发展了一批党员，接着便在长沙第一纱厂、电灯公司、粤汉铁路工人及泥木、印刷等行业工人中发展党员。终于在1922年5月底，提前使本区的党员发展到30多人（到1923年初，达到40多名党员，占当时全国党员总数的三分之一强），建立起中国共产党长沙区执行委员会的机构，为党的二大的召开与及时建立中央委员会作出了重大贡献。毛泽东本来是要参加党的二大的，但因忘记了开会地点，又找不到任何同志，结果没有能出席。
在党的二大上，陈独秀当选为中国共产党中央委员会委员长。毛泽东则任中共湘区区委书记。
同时，在上述湖南建党的过程中，陈独秀和党中央也给了毛泽东必要的帮助。如为了帮助解决缺少有理论有经验的党的干部问题，1921年，旅法的蔡和森、李立三回到上海时，陈独秀在中央干部也感奇缺的情况下，只留下蔡，派李赴湘工作。毛泽东对李特别倚重，立即派他到当时最重要的工运中心安源去工作，李到那里后建立起湖南第一个产业工人党支部，紧接着就发动起轰轰烈烈的安源煤矿工人大罢工。湘区区委建立时，李立三当选为委员，同时也是长沙青年团区委三位领导人之一。
衡阳省立第三师范是湘南五四运动的中心，校内有蒋先云等先进青年组织的团体“心社”，早就引起毛泽东的注意，1921年10月就在该校发展党员。第二年5月，该校教师屈子健带领一些教员和实习生去江浙一带考察教育，并聘请一名英语教师。毛泽东即写介绍信让屈在上海拜见陈独秀，请陈给以帮助，并以中共湘区区委书记的名义，要求陈派在团中央工作的张秋人来湘工作。陈答应了他的要求。张到湘后，毛泽东即派他到三师，表面上为英语教员，实际上，按区委的要求，很快建立起湘南地区党的组织，加强了该地区党对学生运动的领导。1923年春，终于发动起震动全省的“三师学潮”。
在陈独秀和党中央的关心支持和毛泽东等同志的努力下，中共湘区区委在当时全国五大区委中，思想最纯正，队伍最整齐，工作最出色。
二、认真发展青年团，成为全国青运工作的一面旗帜。由于1920年8月陈独秀筹备社会主义青年团时，混进了一些思想备异的分子，党的一大后，中央决定改组青年团。上述陈独秀签署的中央“通告”即向各地通报了这个决定。1922年5月5日，陈独秀指导召开了团的第一次全国代表大会，制订了团的章程和纲领，强调“社会主义青年团为信奉马克思主义的团体”①。同时鉴于团的群众性，“通告”又要求各地大力发展团员。毛泽东完全拥护中央的决定，并在湖南积极贯彻。
①《先驱》第8号，1922年5月15日。
早在1922年3月下旬，毛泽东到上海与陈独秀一起参加黄爱、庞人铨的追悼大会时，陈独秀刚刚与专程来华考察青年工作的少共国际代表达林及筹备团的“一大”的张太雷、刘仁静等商量落实好团的“一大”议程。4月中，毛泽东一回长沙，就派易札容、陈子博去广州参加了这次大会。接着，就趁热打铁集中一段时间，贯彻落实大会精神和任务。6月7日至15日，毛泽东三次致信团中央，汇报情况：长沙团的改组，两周内可办妥：衡阳团员“现有50余人，都是好的”；团“一大”议决的纲领、章程及其他要案，除已在《先驱》（团中央机关报）登载外，宜速印成小册子，“寄长沙千份以便应用”，等等。中央“通告”要求全国团员在7月份达到2000人。而小小的衡阳已有50余人，而且“都是好的”；仅仅长沙一区，索要团章就达“千份”。可见他们当时工作之优秀。终于，17日，青年团长沙改组大会召开，通过了毛泽东修改定稿的《长沙S.Y执行委员会细则》，推选了由毛泽东（书记）、李立三、罗君强三人组成的团区委。接着，衡阳、常德、萍乡、醴陵等各县分团相继成立。
鉴于此，陈独秀和党中央十分赞赏长沙区委的团的工作，曾决定1923年召开的团的“二大”拟在长沙举行。后因长沙发生“六一惨案”，局势恶化，大会改在该年8月南京召开。
三、大力开展工人运动，成为第一次工运高潮中的模范。鉴于党的无产阶级性质，党成立后，把革命活动方面的重点放在工人运动上。1921年8月11日，即党的一大后，立即成立了专门领导全国工运的机构“中国劳动组合书记部”。这时的中国工人阶级正处在由“自在阶级”向“自为阶级”转化，斗争也由无组织向有组织转化的阶段。党在工人中的活动也主要是进行马克思主义教育，组织工会。陈独秀签署的中央“通告”的要求是：大力开展劳动运动。但是，工人群众只有看到与自身的解放有利时，才会接受马克思主义，才会组织工会。所以在工人中的宣传教育和组织工作，必须与发动他们向资本家斗争结合起来，在斗争中，提出反映他们利益的要求，并使他们的生活状况得到改善。于是，很快就在全国掀起持续高涨达一年多的工人运动。在国际工运史上实属罕见。在这个过程中，陈独秀坐镇中央，指导全国的运动，除了及时发出中央文件之外，从1921年11月至第二年5月，在《劳动界》、《新青年》和《民国日报》等报刊上，他发表了十多篇专门论述工运的文章，阐明这次工运的目标、政策策略、注意事项等。5月，他又指导召开了全国第一次劳动大会，及时总结经验，统一步伐，终于出现了中国历史上第一次工人运动高潮。据不完全统计，1922年全国罢工一百多次，罢工工人达21万。而且，由于统治阶级初次面临这种局势，一时未找到对策，工人罢工多数胜利。所以这年被称为“中华劳动运动纪元年”。在中国共产党最初领导的这一章工运史中，毛泽东领导的湖南工人运动是重要的一页。
中国劳动组合书记部成立时，毛泽东任湖南分部主任。然后，根据中央部署，首先抓各地各业工人的工会组织。他说开完一大，回到湖南就“猛烈地推动工会工作”。他亲自指导改组了湖南最大的工会组织“湖南劳工会”，并被邀担任该工会的会务助理；他亲自指导成立了长沙的泥木工会、铅字活版工会、理发工会、安源工人俱乐部、粤汉铁路总工会、岳州铁路工会、新河铁路工会、株萍铁路工会等等。
由于这时陈独秀签署的中央“通告”指示全党全力组织影响全局的全国铁道工会，所以毛泽东在粤汉铁路上几个工会和安源路矿工人俱乐部的建设中，化了较多的精力。早在1921年10月，他就到粤汉铁路工人中了解生活情况，然后，就派党的干部到长沙新河总站办工人夜校，开展宣传和组织工作。12月，毛泽东又到安源煤矿考察，然后，他先后派李立三、蒋先云、刘少奇等重要干部到安源，办工人补习学校，建立党团组织和工会性质的工人俱乐部。李立三出任安源俱乐部主任。毛泽东还派郭亮等党的干部，组织了岳州、新河等铁路工会，并任领导。1922年11月1日，他亲自主持召开了粤汉铁路总工会成立大会，并在会上代表中国劳动组合书记部湖南分部发表演说。5日，毛泽东作为粤汉铁路总工会的代表，主持召开了全省各工团第二次代表会议，正式成立全省工团联合会，毛泽东当选为总干事。
如此，1922年至1923年初，随着全国工运的高涨，湖南的工运有了极大的发展，一共建立了二十多个工会，会员四五万人。当时的中央“通告”要求“各区直接管理的工会一个以上，其余的工会也须有切实的联络”。这样，湘区就大大超额完成了中央布置的任务。而且，更重要的是，在这个基础上，毛泽东湘区区委掀起了轰轰烈烈的湖南工人运动。最著名的有1922年9月举行的安源煤矿工人1.7万多人的大罢工，毛泽东为这次罢工提出了正确的策略和口号；10月，长沙泥木工人大罢工，毛泽东亲自指挥了2000多泥木工人21日的请愿大会和23日的请愿游行；11月，长沙笔业工人大罢工、长沙印刷工人大罢工和水口山铅锌矿工人大罢工；1923年2月8日，粤汉铁路全体工人大罢工，等等。
这些罢工，与当时其他地区的情况比较，其特点是，由于得到毛泽东为首的中共湘区区委的正确领导，提出了有理有利的罢工口号和工人要求，使用了巧妙的有节制的斗争策略，防止右的或“左”的干扰，团结了工人群众的大多数，粉碎了反动派的一切破坏阴谋，因此都取得了胜利。而且，由于在胜利的基础上注意巩固成果，一般都派党的得力干部担任各个工会的领导，又同时在工人中发展党团员，建立党、团支部。在建立工会的同时，一般都开办工人夜校、工人补习学校等，在普及文化知识同时，利用党中央提供的《劳动界》、《新青年》等书报，向工人灌输马克思主义，启发工人的觉悟，使他们认识到自己肩负的历史使命。毛泽东还亲自担任几个工会的秘书，经常到工人中演讲，有时甚至当罢工工人的代表，与资本家进行面对面的斗争。所以，在1923年“二·七”惨案以后全国反动、各地工运成果丧失时，湖南的工运红旗却安然不动。安源工人俱乐部曾被誉为“小莫斯科”。这种情况，使湖南成为当时全国工运的模范。
1922年1月，黄爱、庞人拴在第一纱厂的罢工斗争中被反动军阀赵恒惕杀害后，毛泽东除在长沙开展大规模的追悼活动，以示抗议外，同时派李立三到常德，动员黄爱的父亲同去上海，向社会各界控诉赵恒惕的罪行。陈独秀和党中央完全支持毛泽东的建议，不仅决定在上海，而且指示天津、北京、广州等地也开这两位烈士的追悼大会。中国劳动组合书记部和中国社会主义青年团，也分别为此事件发表宣言。3月26日，上海的追悼大会由中国劳动组合书记部的名义发起召开，并由原先毛泽东派往上海外国语学校学习，最早加入青年团，继之在上海与陈独秀一起开辟工人运动的中国劳动组合书记部干事、《劳动界》编辑李启汉主持，陈独秀亲自参加，在会上发表了慷慨激昂的演说，指出追悼死者应把斗争矛头指向整个旧社会，再次赞扬了湖南人“最富于革命的反抗精神”。接着，陈独秀向毛泽东布置了5月初在广州举行全国第一次劳动大会的任务。毛泽东回湘后，立即派易礼容、陈子博、张理全参加“劳大”。陈独秀指导并参加的这次大会特别关照湖南的运动，通过了“湖南劳工会黄、庞二君被杀及香港罢工沙田海员被杀案”，决定每年1月17日为黄、庞纪念日。
毛泽东湘区区委上述贯彻中央“通告”取得的杰出成绩，引起党中央的特别注意。在紧接着召开的党的三大上，陈独秀在代表中央做的工作总结报告中，批评了上海、北京、湖北等地的工作，唯独表扬了湖南。他说：“只有湖南的同志可以说工作得很好”，“湖南几乎所有拥有三万人以上的工会，都在我们的控制之下”。
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