周恩来与郭沫若在几十年共同的革命斗争中，结下了深挚的友谊。他们的相识始于1926年。这一年的春天，郭沫若经瞿秋白举荐，被广东中山大学聘为文科学长。他在总揽教务之余，对于社会活动也很关心。除了自己应邀到社会上参与一些讲演活动外，还请一些社会进步人士到中山大学介绍社会革命形势。当时，周恩来担任黄埔军校政治部主任，郭沫若请他来学校讲演时他们认识的。此后，他们的联系逐渐增多，周恩来多次邀请郭沫若参加讨论、拟订军校政治部工作方案。北伐开始时，周恩来从阳翰笙、李一氓口中得知郭沫若愿意参加北伐，就约请郭沫若到家里来，两个人谈得很投机，于是就让政治部秘书长孙炳文出面，向蒋介石推荐郭沫若担任国民革命军政治部的宣传科长。蒋介石接受了举荐，还额外任命郭沫若为行营秘书长，后来又担任政治部副主任。
1927年南昌起义后南下撤退期间，在艰难的环境中，郭沫若没有消极悲观，而是表达了加入共产党的愿望，后经周恩来、李一氓介绍，郭沫若实现了自己的夙愿。同年12月，蒋介石发出通缉郭沫若的命令，周恩来建议他到苏联去，保存实力。但因郭沫若患病错过轮船，只好东渡日本。
抗日战争时期，周恩来在重庆与郭沫若联系密切。曾委托郭沫若办理自己不便出面的一些事情。譬如，周恩来曾通过郭沫若向徐悲鸿馈赠延安的红枣和小米。这样的工作，由作为党外人士的郭沫若出面，更便于团结社会名流。郭沫若经常将自己写的文章、剧本、诗歌读给周恩来听。他们字斟句酌，共同讨论，有时候为了一句话或一句台词，都要切磋老半天。郭沫若的《屈原》写成后，周恩来亲自读剧本，还几次到剧场看排练。特别是对剧中的《雷电颂》，十分赞赏，他说，屈原没有写过，也不可能写得这么好。这是郭老借屈原的口说出了自己心中的怨愤。为了提高演出质量，周恩来还将饰演屈原的演员请到红岩村，对演员表达的情绪进行了反复的指导。
1940年9月，国民党免去郭沫若军委第三厅厅长职务，周恩来闻讯找到蒋介石交涉，迫使蒋介石重新组建文化委员会，由郭沫若负责。1946年重庆校场口事件中，郭沫若被打伤，周恩来立即前往现场，痛斥暴徒，保护郭沫若离开险境。周恩来对郭沫若非常信任，经常邀请一些党内同志或党外朋友，在天官府郭沫若家里举行茶会或便餐，交流思想，联络感情。在郭沫若50大寿和创作25周年时，周恩来先后搞了两次小型聚会，邀请几位亲近的朋友为郭老祝寿和祝贺。
周恩来对郭沫若的评价很高，他说：“鲁迅自称是‘革命军马前卒’，郭沫若就是革命队伍中人。鲁迅是新文化运动的导师，郭沫若便是新文化运动的主将。鲁迅如果是将没有路的路开辟出来的先锋，郭沫若便是带着大家一道前进的向导。”
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