陈独秀与周作人在1917年到1922年间曾经是很好的朋友，后来因为意见分歧而分道扬镳。
1916年11月，陈独秀与上海亚东图书馆的老板汪孟邹一起到北京，目的是为发行《青年》杂志的亚东和群益书社合并集资招股。一天，他们在琉璃厂遇到北大教授沈尹默，老朋友异地邂逅，自然是格外高兴。沈尹默希望陈独秀能到北京来，就找到在与北京医专担任校长的老朋友汤尔和，他举荐陈独秀说：“见到蔡元培校长，可引荐引荐仲甫。”汤尔和在日本留学时就认识陈独秀，自然是鼎力相助的。几天后，他找到蔡元培说：“文科学长如未定，可请陈仲甫。”蔡元培翻了翻汤尔和拿来的《青年》杂志，说：“我知道这个陈仲甫，他在芜湖办过《安徽俗话报》。”当即决定聘请陈独秀担任文科学长，这样陈独秀留在了北平。
1917年4月，周作人应北大校长蔡元培的聘请到北大担任教授，讲授欧洲文学史。陈独秀与周作人都在文科任职，成了北大同仁。
1918年1月随着陈独秀迁来北平的《新青年》，改版为白话文版。陈独秀邀请周作人参与编辑工作。同年底，陈独秀、李大钊创办《每周评论》，也吸收周作人参加。这期间，他们是志同道合的朋友，相处和谐，过从密切。
1919年陈独秀在东安市场散发传单，被警方拘捕，周作人得知这个消息，立即与几个北大同仁到警厅探视，等到陈独秀被释放后，他还到陈独秀的寓所慰问。危难中关怀，使得他们的友谊更为深厚。为此，陈独秀也投桃报李，推荐周作人翻译的《域外小说集》在上海的群益书社重印出版。
从1920年9月出版的《新青年》第八卷开始，这个杂志回迁上海出版，后因在办刊方针上陈独秀与胡适发生分歧，有的撰稿人不愿意介入，索性不给《新青年》写稿，而此时，唯独周作人、鲁迅继续支持这个杂志。特别是《新青年》由陈望道主编之后，已经成为上海共产主义小组的机关刊物，周氏兄弟仍然不改初衷，继续给予支持，陈独秀十分感激。1921年周作人在西山养病的消息，被正在广州的陈独秀得知后，便立即写信慰问，周作人对此也心存感激。
可是，随着社会形势的变化，他们的观点也逐渐产生分歧，使得他们的友谊变得脆弱起来。1922年4月世界基督教学生同盟准备召开第十一次大会，消息传出后，遭到上海、北平的青年学生和知识界的强烈反对。中共北大支部因势利导，发起成立“非宗教同盟”，形成了一个声势浩大的“非宗教运动”。同年的3月29日周作人在《晨报副刊》上发表《报应》一文，对北京的非宗教同盟给予了教师爷般的批评，由此引发了一场激烈的论战。陈独秀先后写了《致周作人先生信》和《再致周作人先生信》等两篇文章，阐述了自己与周作人相反的观点。由此，以陈独秀为代表的共产主义知识分子与以周作人为核心的自由主义知识分子之间，就由于这次“宗教问题”的论战而出现了根本裂痕。陈独秀与周作人的友谊也就终结了。
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