1920年底，商务印书馆为了适应五四运动的新文化潮流，决定改组《小说月报》，责成编译所所长高梦旦来做这件事。他便交给该刊“小说新潮”专栏编辑茅盾来完成，并要求1921年1月出版改版的第一期。茅盾早就读过鲁迅和周作人的文章，可是与他们素不相识，苦于无法与他们取得联系。于是他想到了王统照，他曾经给王统照在《小说月报》上发表过作品，就写信给王统照，问他与鲁迅和周作人有无联系，能否帮忙组稿。
几天后，茅盾突然收到一个素昧生平的人的来信。他自报家门说叫郑振铎，是王统照的好朋友。他们由周作人牵头正在组织文学社团“文学研究会”，希望他能参加。这样，茅盾就与周作人、鲁迅取得了联系，彼此间的往来也越来越多。
“文学研究会”成立时，鲁迅在教育部任职，根据北洋政府的《文官法》地规定：政府官员不能和社团发生关系。因而鲁迅没有参加“文研会”，但他对“文研会”的工作是很支持的，周作人起草的《文学研究会宣言》，是经鲁迅审阅后才公布的。鲁迅多次为《小说月报》提供稿件，支持茅盾的工作。他的小说《端午节》、《社戏》、《酒楼上》等都是在《小说月报》上发表的。茅盾曾就《小说月报》的革新和编辑问题，多次与鲁迅磋商。特别是在反击“礼拜六派”的斗争中，鲁迅、郑振铎、周作人都发表文章，给予茅盾很大支持，使得原本是鸳鸯蝴蝶派的《小说月报》，改革为文学研究会作家的创作阵地。这是一次文学革命，对近代新文学史具有划时代的开导作用。
鲁迅与茅盾的第一次见面，是在1926年，鲁迅去厦门大学任教时，路过上海，郑振铎在“消闲别墅”为鲁迅接风，邀请茅盾作陪。因为鲁迅来去匆匆，他们没有来得及深入交谈，第二天鲁迅就离开了上海。第二次见面是在1927年10月12日。此前的一天傍晚，茅盾夫人孔德沚告诉他，鲁迅搬到景云里23号，他们家的前门正对着鲁迅家的后门。茅盾本想去拜会鲁迅，可是当时大革命失败后，他避居上海，深怕暴露身份，也担心为鲁迅招来麻烦，便没敢贸然拜会他。不料，几天后，鲁迅在周建人的陪同下，登门看望茅盾。茅盾感到喜出望外，鲁迅是知道他通缉令在身，行动不便，特来拜会的。这次见面，他们交流了很多时政消息，还彼此介绍了自己的创作打算。鲁迅表示要在上海定居下来，专事写作。此次会见之后，茅盾写了篇《鲁迅论》，以“方璧”为笔名在11月号的《小说月报》上，并以此表示对鲁迅来上海的欢迎。这是中国文坛上第一篇全面评论鲁迅的长文，反映出茅盾是鲁迅的最早的知音。
1930年4月，茅盾从日本回到上海。不久，加入中国左翼作家联盟，并一度担任“左联”的执行书记。从此，茅盾和鲁迅的联系更为密切，他们并肩战斗，从事革命文艺活动和社会斗争。1931年，抗议国民党反动派的血腥屠杀政策，鲁迅和茅盾等发表了《为国民党屠杀大批革命作家宣言》；1932年2月，发表《上海文艺界告世界书》和《为日军进攻上海屠杀民众宣言》；同年5月，日本革命作家小林多喜二被害的消息传来，鲁迅和茅盾等8名作家联名发起为小林遗族募捐。这些活动使得他们的思想贴得更近，成为名副其实的同声相应的战友。
1934年9月,茅盾协助鲁迅创办《译文》杂志，为进步文学的翻译事业开拓了新路。1936年2月的一天，茅盾到鲁迅家去谈别的事，临告别时，鲁迅说史沫特莱昨天来访时告知，红军胜利到达陕北了，并建议拍一个电报到陕北表示祝贺。鲁迅征得茅盾的同意，委托史沫特莱给陕北拍了一封祝贺胜利的电报：“在你们身上,寄托着人类和中国的将来。”
鲁迅逝世时，茅盾正好回乡看望母亲。接到电报时，正值他的痔疮发作，不能乘车或乘船。等到出血略止，回到上海时，丧事已完毕。他的妻子孔德沚参加了鲁迅治丧委员会的工作，鲁迅用的西式棺材就是孔德沚陪着宋庆龄选购的。
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